今日，RNAi疗法明星公司Alnylam Pharmaceuticals在研发日上介绍了该公司的研发策略和重点研发项目。公司高管表示，通过开发肝外递送技术、推动创新平台设计以及在人类遗传学研究上的不断往前，Alnylam拥有多项创新丰富管线。该公司预计在2025年底以前完成5项肝脏靶向、2项中枢神经系统（CNS）靶向以及2项其他组织靶向疗法的IND申请，另外亦有多项与其他公司共同合作开发项目也会进入临床。

▲Alnylam预计在2025年底前推动超过15款RNAi疗法进入临床（图片来源：参考资料[2]）

创新肝外靶向递送系统

在研发日中，Alnylam着重强调其在RNAi肝外靶向疗法领域的进展。值得注意的是其用以治疗阿尔茨海默病（AD）和脑淀粉样血管病（CAA）的在研RNAi疗法ALN-APP所展现的临床积极结果。

参考阅读：RNA疗法的下个里程碑——超越肝脏靶向递送

▲潜在可通过RNAi疗法治疗的不同器官、组织疾病（图片来源：参考资料[2]）

ALN-APP是首款应用C16偶联技术，靶向编码APP蛋白mRNA的临床期RNAi疗法，由Alnylam与再生元（Regeneron）共同合作开发。临床1期试验结果显示，接受75 mg ALN-APP单剂治疗的患者脑脊液（CSF）中可溶性APPα（sAPPα）和可溶性APPβ（sAPPβ）快速和持续减少，最大降幅分别为84%和90%。分析同时显示，颅内递送单剂ALN-APP支持每半年一次给药频率。Alnylam预计在2024年初与年末分别启动ALN-APP用以治疗CAA与AD的2期临床试验。

▲单剂颅内ALN-APP可显著降低CSF中的sAPPα水平（图片来源：参考资料[2]）

Alnylam亦公布其脂肪靶向候选疗法的临床前数据，其所开发的RNAi疗法可显著沉默非人灵长类动物（NHP）脂肪细胞内的靶基因，且没有观察到显著的非靶向递送。

▲Alnylam的在研RNAi疗法成功沉默NHP脂肪细胞中靶基因的表达（图片来源：参考资料[2]）

此外，Alnylam也公布多项RNAi与抗体、多肽、小分子偶联疗法成功沉默小鼠与NHP的骨骼肌与心肌细胞内基因的积极结果。Alnylam表示这些疗法预计在2025年完成IND申请。

▲Alnylam的在研RNAi与多肽偶联疗法成功沉默NHP骨骼肌与心肌细胞中靶基因的表达（图片来源：参考资料[2]）

多项1期临床试验结果积极

ALN-TTRsc04：治疗转甲状腺素蛋白介导（ATTR）淀粉样变性

ALN-TTRsc04是一款通过Alnylam专有IKARIA技术所开发的在研RNAi疗法，用于治疗转甲状腺素蛋白介导淀粉样变性。在健康志愿者的1期研究中，单次300 mg剂量的ALN-TTRsc04实现了快速基因敲低，在第15天平均降低超过90%。第29天达到平均TTR峰值降低97%，第180天平均TTR持续降低93%。在迄今为止评估的所有剂量水平下，ALN-TTRsc04单次给药的耐受性良好，没有观察到与药物相关的不良事件。

▲ALN-TTRsc04在1期试验中能快速、有效沉默血清内TTR水平（图片来源：参考资料[2]）

这些初步结果表明，每年一次给药ALN-TTRsc04有可能使TTR降低90%以上。该1期研究正在进行中，相关数据将有助于决定ATTR淀粉样变性伴心肌病3期研究的剂量水平和给药方案选择，公司预计在2024年底或前后展开相关3期试验。

ALN-KHK：治疗2型糖尿病

ALN-KHK是一款靶向酮己糖激酶（Ketohexokinase，KHK）的在研RNAi疗法，开发用以治疗2型糖尿病。在超重与肥胖健康志愿者中进行的1期研究中，在可用的最高剂量队列中，ALN-KHK单次给药导致在第85天测量的果糖曲线下面积相对于基线水平平均增加3倍，该结果提供药物靶向结合的明确证据。ALN-KHK亦显示具良好安全性与耐受性，可能以每季度给药一次或更少的频率给药。该公司预计在2024年初启动1期试验的B部分。

▲ALN-KHK在受试者体中有效与靶标结合（图片来源：参考资料[2]）

ALN-BCAT：治疗肝细胞癌（HCC）

ALN-BCAT是一款靶向β-catenin的在研RNAi治疗药物，用于治疗HCC。Wnt/β-catenin通路与包括HCC在内的许多癌症有关。Alnylam宣布其最近递交了ALN-BCAT的IND申请，计划于2024年初启动1期研究。该研究将评估ALN-BCAT作为单药和与免疫疗法联合治疗晚期患者的潜力。

▲ALN-BCAT在临床前模型中成功沉默靶基因并展现良好耐受性（图片来源：参考资料[2]）

ALN-BCAT采用了Alnylam所开发、称为reLNP的先进脂质纳米颗粒（LNP）递送技术，reLNP具有增强的生物降解特性，有望潜在改善疗法的耐受性。

▲Alnylam的先进脂质纳米颗粒reLNP展现良好耐受性与长半衰期特性（图片来源：参考资料[2]）

除了以上的在研疗法，Alnylam亦将持续开发其在研RNAi疗法zilebesiran。该公司预计在2024年年初公布zilebesiran用于治疗高血压的KARDIA-2临床2期试验顶线结果，并启动另一项2期临床试验KARDIA-3。Alnylam同时宣布预计在2024年年底递交3项该公司创新项目的IND申请。

合作开发的中、后期临床项目

Alnylam还计划支持其合作伙伴推进多个中后期项目，包括与赛诺菲（Sanofi）合作进行后期开发的在研RNAi疗法Fitusiran，用于联合或不联合抑制剂治疗血友病A与血友病B。赛诺菲预计于2024年提交fitusiran的新药申请（NDA）。

▲Alnylam于2024年预计完成的管线里程碑进展（图片来源：参考资料[2]）

另一款则是与Vir Biotechnology合作开发的在研RNAi疗法ALN-HBV02（VIR-2218），用于治疗慢性乙型肝炎和丁型肝炎病毒感染。Vir预计在2024年报告多项2期研究的临床数据。

▲Alnylam研发日报告摘要（图片来源：参考资料[2]）

原文链接：https://investors.alnylam.com/press-release?id=27841