2023年12月20日，翰森制药与葛兰素史克（“GSK”）共同宣布，双方就翰森制药自主研发的ADC新药HS-20093达成独家许可协议。翰森制药将授予葛兰素史克开发、生产及商业化HS-20093全球独占许可权利（不含中国大陆、香港、澳门及台湾地区）。根据协议条款，翰森制药将获得1.85亿美元首付款，并有资格获得最多15.25亿美元的成功里程碑付款。该产品商业化后，葛兰素史克还将就中国大陆、香港、澳门及台湾地区以外的全球净销售额支付分级特许权使用费。

而就在两个月前，翰森就曾与葛兰素史克就另一款ADC新药HS-20089达成独家许可协议；根据协议条款，翰森制药将收取8,500万美元首付款，并有资格收取最多14.85亿美元的成功里程碑付款；该产品商业化后，葛兰素史克还将就中国大陆、香港、澳门及台湾地区以外的全球净销售额支付分级特许权使用费。

两笔ADC新药的交易金额超32亿，靶点都集中在B7-H3/H4家族，这一新兴靶点究竟有何魅力？

一、关于B7-H3/H4

B7 家族是一组调控T细胞激活和分化的免疫调节配体，会在获得性免疫细胞、先天免疫细胞、和多种癌症组织中表达。目前已经发现10 余种B7 蛋白分子，包括B7-H1（PD-L1）、B7-H3和B7-H4 等。

B7-H1即PD-L1，PD-1/L1通路已经在肿瘤免疫疗法当中发挥了重要作用，成为一类基石药物。

B7-H3发现早期主要被证明作为共刺激受体，促进CD4+和CD8+T细胞的增殖，诱导细胞毒性T细胞，并在T细胞受体信号传导的情况下选择性地刺激干扰素γ(IFN-γ)而产生免疫刺激功能。研究表明B7-H3在免疫细胞中主要发挥共抑制作用，帮助肿瘤细胞逃避免疫监视；因此，B7-H3过表达被认为与肿瘤患者的不良预后以及肿瘤的侵袭和转移有关。

B7-H4是一种负性协同共刺激分子，在多种肿瘤细胞、抗原呈递细胞和肿瘤相关巨噬细胞上异常高表达，并通过抑制T细胞介导的免疫应答反应参与肿瘤的免疫逃逸。近年来通过对B7-H4作用机制的研究证实，B7-H4可通过参与多种细胞信号转导通路增强肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移及抗凋亡能力，从而促进肿瘤的进展。

与PD-L1一样，B7-H3 和B7-H4广泛表达于多种人类恶性肿瘤中，除了乳腺癌、肝癌和肺癌等拥有巨大市场潜力的疾病以外，还包括子宫内膜癌、胆管癌、结肠癌和卵巢癌等，已成为新兴的免疫治疗靶点。

据不完全统计，全球进入临床阶段的靶向B7-H3 ADC药物有20余款，国内翰森制药、第一三共及迈威生物等正在开展Ⅱ期临床试验，此外国内赛道布局企业还包括百奥泰等。

靶向B7-H3 ADC管线

此外，全球在研的B7-H4 药物相对B7-H3 药物相对较少，国内靶向B7-H4 ADC 药物进入临床阶段的为翰森制药的HS-20089 和阿斯利康的AZD8205。

靶向B7-H4 ADC管线

重点药物介绍

1、HS-20093

HS-20093由全人源化的B7-H3单抗与拓扑异构酶抑制剂(TOPOi)有效载荷共价连接而成，目前正在中国进行多项用于治疗肺癌、肉瘤、头颈癌及其他实体瘤的Ⅰ期和Ⅱ期临床研究。

根据在2023 ASCO公布的晚期实体瘤中的I期研究数据，结果显示：客观缓解率（ORR）为30.0%，疾病控制率为86.0%，中位无进展生存期（mPFS）为5.4个月。在小细胞肺癌受试者中，ORR为63.6%，所有肿瘤缓解均在首次有效性评估时发生，mPFS为4.7个月，3个月PFS率达72.7%。3例受试者发生过剂量限制性毒性，最大耐受剂量（MTD）为12.0 mg/kg Q3W。

2、HS-20089

HS-20089采用了经临床验证的ADC技术，即拓扑异构酶抑制剂（TOPOi）有效载荷，目前正在中国进行用于治疗妇科癌症的Ⅰ期临床研究。

根据在2023 ESMO公布的首项人体/I期试验数据，结果显示：在33例可评估疗效患者中，8例达到部分缓解（PR），缓解率为24.2%，疾病控制率（DCR）为63.6%。16例三阴性乳腺癌（TNBC）患者中的6例达到PR，缓解率为37.5%。在潜在靶向治疗剂量（4.8和5.8 mg/kg）下，三阴性乳腺癌（TNBC）组12例患者有5例PR，缓解率为41.7%。

在安全性上，2例患者中观察到3次剂量限制毒性（DLT，均为7.2 mg/kg），最常见（≥20%）的治疗相关不良事件（TEAE）为白细胞减少、中性粒细胞减少、恶心、贫血、血小板减少、呕吐、疲劳、丙氨酸转氨酶升高、厌食、天冬氨酸转氨酶升高和低钠血症。未报到间质性肺疾病和输液反应。

3、Vobramitamab duocarmazine

Vobramitamab duocarmazine（MGC-018）是MacroGenics自主研发的一款ADC药物，由人源化B7-H3单克隆抗体、可切割连接子、毒性药物Duocarmycin(DUBA)偶联而成，可破坏分裂和非分裂细胞中的DNA，从而使得细胞死亡，拟用于治疗B7-H3阳性的实体瘤。

根据此前公布的数据，在I/II期剂量递增和队列扩展研究中：在剂量递增部分，9例前列腺癌患者中有5例在治疗中出现前列腺特异性抗原（PSA）水平下降≥50%，2例患者靶病灶缩小（1例缩小29%），II期推荐剂量（RP2D）为3mg/kg，IV，Q3W。在队列扩展部分，16例可评估患者中有4例（25%）靶病灶数减少超过30%（2例确认PR，2例未确认PR），39例可评估患者中21例（53.8%）的PSA降低超过50%。

83名患者（96.5%）发生至少1次治疗中出现的不良事件。其中最常见的TRAEs（发生率至少为20%）是疲劳、中性粒细胞减少症、掌跖红斑综合征、胸腔积液、恶心和虚弱，未报告发热性中性粒细胞减少症。安全性可控。

4、AZD8205

AZD8205是由阿斯利康利用专有Linker技术构建的靶向B7-H4的ADC药物，通过可裂解Linker将B7-H4单抗INT016与新型拓扑异构酶1抑制剂（TOP1i）AZ'0132相连。在小鼠的三阴性乳腺癌模型中，AZD8205单次静脉给药就获得了69%的总缓解率，36%达到了完全缓解[2]。在B7-H4高表达和DNA损伤修复缺陷的肿瘤模型中，AZD8205还表现出了更强的抗肿瘤活性。

根据2023 AACR公布的数据，在PARP抑制剂耐药或低B7-H4表达PDX模型中，AZD8205与AZD5305联用再次证明了其比单一疗法更高的抗肿瘤活性；此外，AZD8205与抗PD-L1抗体联用时同样增强了抗肿瘤疗效。

二、翰森近年来的交易

翰森制药是中国领先的创新驱动型制药企业，致力于通过持续创新改善人类健康与生命质量，重点关注抗肿瘤、抗感染、中枢神经系统类疾病、代谢疾病及自身免疫性疾病等领域。

翰森制药发展历程

在全球化战略布局下，翰森制药加速国际BD合作，积极探索新靶点、拓展新方向、引入新技术，同时努力将自主研发成果推向世界。

在License-out方面，2022年翰森制药阿美替尼上市许可申请获英国MHRA、欧洲EMA受理，有望成为国产同类品种中首个成功出海的三代EGFR-TKI，惠及全球患者步伐稳步迈进。

在License-in方面，翰森制药近年已达成近20项BD项目，通过引入差异化高价值的成熟创新产品、高差异早期项目和强化技术平台合作等，大幅增强管线覆盖，为公司“创新+国际化”储备“高价值成长空间”。

三、GSK中国的战略调整

近日据行业媒体报道，GSK中国正在进行重大组织架构调整，对原来业务进行重组，自2024年1月1日起，将组建特药、疫苗、呼吸三大核心业务部门。公司方表示，调整后将重塑产品线业务，以实现更加聚焦和高效的组织运营；力图通过此次调整，打造一支高绩效、高执行力、高生产力的特药团队，实现特药领域的快速、持续增长。

除ADC外，翰森制药与GSK的渊源还包括一款新型三萜类抗真菌剂——Ibrexafungerp，该药物最早由美国SCYNEXIS公司开发，2021年2月，翰森制药与SCYNEXIS签订授权协议，负责Ibrexafungerp在中国（包括香港、澳门和台湾）的开发、监管批准及商业化。2023年3月，GSK与SCYNEXIS达成独家许可协议，以 5.93亿美元引进抗真菌药ibrexafungerp在美国、欧洲、日本等地区的开发和商业化权益。2023年7月，Ibrexafungerp（枸橼酸艾瑞芬净）的上市许可申请（NDA）已获国家药品监督管理局（NMPA）受理，拟用于成年和初潮后女性外阴阴道念珠菌病（VVC）的治疗。

如何更好地经营和开发中国市场，对所有跨国药企都是一场全新的考验。与“品味”相投的翰森制药在两个月内再携手，能否助力GSK中国在2023年“跻身中国跨国制药公司前十强”，敬请期待！

参考资料

1、公司官网

2、太平洋证券

3、bioSeedin柏思荟、药时空、多玛医药、同写意