今年9月份，Nurix Therapeutics（以下简称“Nurix”）与Seagen（现被辉瑞收购）签订一项首付款6千万美元，各种里程碑合计34亿美元的协议，共同开发抗体偶联降解剂（DAC）的新型药物。

今年3月份，吉利德根据2019年与Nurix达成的高达约23亿美元的合作协议，付了2000万美元的期权行权获得了在研靶向IRAK4降解剂分子NX-0479（GS-6791）的共同开发权。

早在2020年1月1日，赛诺菲与Nurix Therapeutics达成了5500万美元的预付款及25亿美元的里程碑款项全球战略合作，以针对多种治疗领域中具有挑战性的疾病，开发创新靶向蛋白质降解药物。

Nurix为何频频得到药企的青睐？

01  

Nurix技术平台：DELigase靶向蛋白调节平台

Nurix由E3泛素连接酶调控和结构领域的国际知名专家团队于2009年创立，拥有独特的DELigase靶向蛋白调节平台。

DELigase 平台支持他们强大的药物发现管线，它依赖于两个基本功能——E3 连接酶和DNA 编码小分子文库。

Nurix的DNA编码文库包含超过50亿个分子，每个分子都标有唯一的DNA 条形码，它们识别与结合蛋白质靶标，DNA标签允许使用DNA测序技术识别痕量的分子（图1）[1]。

图1. DELigase技术平台作用机理

通过筛选，DNA 编码小分子可以被用作变构调节剂（Allosteric binder）、抑制剂和PROTAC的一部分（Harness）等（图2）[1]。

图2. DNA 编码小分子的作用

Nurix 使用其 DEL 寻找靶蛋白和 E3 连接酶的结合剂，为其靶向蛋白调节过程提供关键起始材料。DELigase 平台具有高度差异化，使他们能够识别可以降低（TPD）或增加（TPE）蛋白质水平的小分子，也称之为靶向蛋白质调节（TPM）的过程（图3）[1]。

图3. TPM有TPD和TPE两种调节形式

靶向蛋白质降解（TPD），旨在利用 E3 连接酶降解致病蛋白质。E3 连接酶催化泛素转移到靶蛋白上。泛素标签的存在注定了蛋白质会被蛋白酶体破坏。靶向蛋白质降解剂是同时结合 E3 连接酶和靶蛋白的小分子，以促进泛素转移到该靶蛋白上，从而导致其降解（图4）[1]。

图4. TPD降解机制

靶向蛋白升高，旨在通过直接抑制调节其降解的特定E3 连接酶来提高所需蛋白质的水平，进而达到治疗疾病的目的。

基因组编码600多种E3连接酶。E3连接酶提供特异性，驱动细胞在正确的时间、正确的情况和正确的组织中降解一组特定的蛋白质。虽然一些 E3 连接酶相对普遍，但其他 E3 连接酶则受到组织表达或底物偏好的高度限制。这种特异性的一个例子是E3连接酶 CBL-B，它主要在免疫细胞中起作用并控制 T 细胞和 NK 细胞活化。鉴于其功能作用，Nurix公司选择CBL-B作为连接酶抑制的第一个靶点（图5）[2]。

图5. NX-1607抑制CBL-B来增强细胞免疫功能

今年，Nurix与Seagen达成合成协议，共同建立抗体偶联降解剂（DAC）平台，强效降解剂的肿瘤特异性递送。

DAC代表了下一代ADC，将TPD的催化活性与抗体的特异性相结合。这种新的治疗方式有可能在两个方面增强疗效和提高安全性。首先，用降解剂代替剧毒ADC有效载荷可以提高安全性和有效性。其次，DAC比传统的降解剂更具选择性，因为DAC将降解剂特异性地递送给肿瘤细胞。因此，通过将降解器技术与ADC相结合，DAC有可能成为传统降解器和现有ADC的下一代替代品（图6）[2]。

图6. DAC作用机制

02  

Nurix创新药管线

Nurix公司专注于开发肿瘤学、免疫肿瘤学、过继细胞治疗和免疫疾病领域药物，代表产品有NX-2127、NX-5948和NX-1607等（图7）[5]。

图7. Nurix主要研发管线

03  

代表性化合物

1.NX-2127

Nurix公司解析BTK蛋白与BTK抑制剂的共晶结构，分析这些抑制剂的溶剂区，由此延伸连接接头设计合成PROTACs（图8）[6]。

图8. BTK抑制剂及共晶结构

他们选中配体F，并从哌啶氮位置延伸，通过筛选连接链和配体结构，先得到化合物NRX-0492，再对NRX-0492得到候选化合物NX-2127（图9）[7]。

图9. NX-2127的设计

NX-2127 是一种新型双功能分子，可降解 BTK 和Ikaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3），赋予其独特的抗肿瘤活性，能够降解野生型BTK 和BTK 的C481S 变体，用于治疗复发或难治性B 细胞恶性肿瘤患者。

11月1日，Nurix宣布FDA已暂停美国1期NX-2127-001研究的部分临床研究，该研究评估NX-2127在各种B细胞恶性肿瘤中的疗效。新研究参与者的筛选和招募已暂停。目前正在参加临床研究并获得临床益处的患者可以继续按照正在进行的研究方案接受治疗。

在部分临床搁置之前，该公司已向FDA传达了其向改进的制造工艺过渡的意图。Nurix的其他药物项目不受NX-2127制造工艺改进的影响。

在部分搁置生效期间，Nurix将为在1期研究中继续接受治疗的患者提供目前的药品，并将迅速与FDA合作，将改进的NX-2127制造工艺和药品引入Nurix的临床开发计划[8]。

近期，在ASH会议上Nurix公布了NX-2127的积极临床数据，评估NX-2127在复发或难治性（r/r）B细胞恶性肿瘤患者（CLL、MCL 和 DLBCL）的临床试验1a期剂量递增和1b期剂量扩展队列的疗效和安全性。

此次公布数据来源于54例r/r B细胞恶性肿瘤患者，这些患者每天接受一次NX-2127治疗，剂量范围为100至300毫克。患者群体的中位年龄为72.5岁（范围为50-92岁），既往接受过四线治疗（范围2-11，包括 BTKi、BCL2i、IMiD、双特异性抗体或 CAR-T 治疗）。在CLL患者中，36%的患者在进入研究前获得了与BTK抑制剂耐药性相关的BTK突变。NX-2127表现出剂量依赖性PK，导致BTK的稳健和持续降解和Ikaros的生物学相关降解[9]。

研究结果显示：NX-2127治疗导致这一经过大量预处理的患者群体产生令人鼓舞的快速和持久反应，在17名可评估的NHL患者中，有2名（MCL和 DLBCL）报告了完全缓解（CR）。这些反应持续了一年多。还报告了其他NHL患者（MZL和FL）的2例PR。在27例可评估的CLL患者中，11例经历了PR，总缓解率（ORR）为40.7%（图10）。与ASH 2022上公布的早期结果相比有所提高，初步结果显示ORR为33%[10]。

图10. NX-2127的临床结果

2.NX-5948

对NX-2127进行进一步优化改造，得到构型固定的化合物NX-5948（图11）[6]。

图11

NX-5948是一款更强效的BTK 降解剂，目前正在开发用于治疗多种免疫炎症如类风湿性关节炎。临床前研究数据显示，NX-5948 能够显著降低大脑中的 TMD8 肿瘤细胞和小胶质细胞中的BTK 蛋白水平。

今年的ASH会议上Nurix也公布了NX-5948的1a/1b期临床试验的剂量递增阶段的积极临床数据。

该试验评估了BTK降解剂NX-5948在r/r B细胞恶性肿瘤患者中的每日口服剂量。这些数据来自队列1-5（50-450 mg）的26名患者，他们接受了平均四种既往治疗的中位数（范围2-10，包括 BTKi、BCL2i、双特异性抗体或 CAR-T 治疗），包括具有与耐药性相关的获得性突变的患者。

研究结果显示：他们观察到NX-5948显示剂量依赖性药代动力学（PK），导致所有每天口服 NX-5948 治疗的患者发生快速、稳健和持续的 BTK 降解。在接受50至200 mg剂量的CLL人群中，截至2023年10月17日，7名患者中有6名表现出临床益处，其中3名部分缓解（PR）均在进行中，其中1名超过9个月，3 名患者显示疾病稳定（SD），2 名患者正在接受治疗（图12）。

图12. NX-5948的临床结果

在接受50至450 mg剂量治疗的NHL患者（n= 19）中，各种适应症都观察到持久的反应（图13），截至截止日期，几乎一半的患者继续接受治疗。

图13. NX-5948的临床结果

3.NX-1607

如上所述，Nurix建立了TPD和TPM两种蛋白调控技术平台，NX-2127和NX-5948都是TPD，可以降解BTK蛋白，而NX-1607可以抑制E3连接酶CBL-B，增加DC 和 NK 渗透和功能、T细胞启动、细胞毒性T细胞功能以及T细胞抵抗肿瘤免疫抑制机制中的Treg、MDSC和TGF-β等，增加抗肿瘤反应（图14）[11]。

图14. NX-1607抑制CBL-B增强细胞免疫功能

Nurix公司通过高通量筛选和晶体结构发现NX-1607，成为“First-in-class”的口服CBL-B抑制剂。CBL-B在体内有Opened和Closed两种平衡状态，当NX-1607结合到CBL-B上时，NX-1607可以使CBL-B处于Closed状态，也就是失活状态，增加抗肿瘤活性（图15）。

CBL-B临床前数据显示，NX-1607单药或者与PD-1联合在多种肿瘤模型中显示很好的抗肿瘤活性。

图15. NX-1607的作用机制

NX-1607正在进行临床1a和1b期试验，1a期试验评估 NX-1607 单药或与紫杉醇联合在晚期实体瘤成年患者中的安全性和耐受性，1b 期将研究 NX-1607 单药治疗在 1a 期选择的剂量下对多达 8 组选定晚期恶性肿瘤患者的疗效，这些患者不存在、不再有效或不适合具有经证实的临床益处的标准疗法。

初步临床数据表明：NX-1607在体内可以抑制CBL-B并且增加免疫细胞功能（图16）[11]。

图16. NX-1607的初步临床活性

03  

Nurix公司现金储备支撑不到2年

截至2023年8月底的公司季报显示，公司目前有现金和类现金只有约2.68亿美元，过去9个月的营收约为6100万美元，主要来源于合作和授权收入，营业亏损为1亿美元左右，2022年公司亏损近2亿美元，因此公司的现金储备大概可以支撑不到2年（图17）[3]。

图17. Nurix近期财报

2020年公司IPO募集2亿美元左右，发行价为19美元/股。2021年初，公司以31美元/股的价格，募集1.5亿美元。公司在2021年夏向SEC递交了S3表格计划再融资4.5亿美元，2022年夏天公司定向增发（Registered direct offerings）融资近1亿美元，价格为14美元/股[4]。

截止12月22日收盘价，Nurix的股价降至约9.6美元，市值4.64亿美元，已跌破发行价，距最高点跌了大约80%，公司现在的研发管线都在早期，只能靠融资、授权和合作来获得现金流，未来很大程序上依赖研发管线的进展，如果进展顺利能够得到更多合作和里程碑收入。

写在最后  

PROTACs是近几年研究非常火热的一门领域，国内外各大公司纷纷布局，不仅包括辉瑞和赛诺菲等制药大企，也有很多新兴PROTACs公司。

Nurix是国外一家著名的新兴PROTACs公司，凭借其独特的DELigase靶向蛋白调节平台而受到赛诺菲、吉利德和Seagen的青睐，共同开发新型药物。

Nurix尚无商业化产品，其研发管线都处于临床早期，目前的收入来源主要是授权和合作收入，后续能否发展起来还需要看其管线的进展，如NX-2127、NX-5948和NX-1607等。

主要参考文献

1.Deploying Affinity Selection Mass Spectrometry (ASMS) for Rapid and Flexible Hit Confirmation of DNA-Encoded Library (DEL) Screening in Targeted Protein Modulation (TPM)

2.https://www.nurixtx.com/platform/

3.https://ir.nurixtx.com/static-files/a7e39fa5-34f8-40f9-8fc7-e2e8b2e0c447

4.药企市值评估：蛋白降解（protac）玩家Nurix大厂竞相输血，打铁还需自身硬。

5.https://www.nurixtx.com/pipeline/

6.First Disclosure of NX-5948, an Oral Targeted Degrader of Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) for the Treatment of B-cell Malignancies

7.First Disclosure of NX-2127, an oral targeted degrader of Bruton’s tyrosine kinase (BTK) with concurrent immunomodulatory activity for the treatment of B-cell malignancies

8.https://ir.nurixtx.com/news-releases/news-release-details/nurix-therapeutics-announces-partial-clinical-hold-nx-2127-phase

9.https://ir.nurixtx.com/news-releases/news-release-details/nurix-therapeutics-presents-positive-clinical-data-its-novel

10.https://www.nurixtx.com/wp-content/uploads/2023/12/ASH-investor-deck-Final.pdf

11.Exploring Success with Targeting a Novel E3 Ligase with a Small Molecule InhibitorNX-1607: A first-in-class CBL-B inhibitor in the clinic