日前，行业媒体Evaluate Pharma针对2024年生物医药产业趋势发布了一项分析报告，其中便对一些潜在重磅、引人注目的研发管线进行报道。今天药明康德内容团队将就此报告内容并结合公开资料，向读者介绍这些研发管线以及今年产业的趋势。

根据该报道，代谢疾病的开发仍会是行业所关注的焦点，其中又以诺和诺德（Novo Nordisk）和礼来（Eli Lilly and Company）在糖尿病和肥胖症领域进一步的拓展尤为引人关注。

Cagrisema是诺和诺德的固定剂量组合，由新型胰淀素（amylin）受体激动剂cagrilintide和司美格鲁肽（semaglutide，即Ozempic和Wegovy的活性成分）所组成，多项Cagrisema相关试验的关键项目可能会在2025年开始公布。礼来继Zepbound（tirzepatide）之后所开发的口服GLP-1受体激动剂orforglipron的首个3期数据亦预计在同年公布。

此外，罗氏（Roche）在去年8月公布其TIGIT靶向抗体tiragolumab与PD-L1抑制剂Tecentriq（atezolizumab）组合对比Tecentriq单药，使得PD-L1高表达的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的总生存期呈现改善趋势，该临床试验SKYSCRAPER-01预计在2025年年初完成，其结果将对TIGIT免疫检查点靶向领域有显著影响。

而强生（Johnson & Johnson）靶向新生儿Fc受体（FcRn）的抗体疗法nipocalimab的临床数据也备受关注，该在研疗法具有治疗多种自身免疫疾病的潜力。此外，Vertex Pharmaceuticals的选择性NaV1.8通道抑制剂VX-548用于治疗急性疼痛的三项3期试验结果预计会在2024年第一季度公布。根据Evaluate Pharma，若试验数据积极，这将是数十年来在疼痛控制上新机制的首次突破。

▲2024年潜在重磅的研发管线一览（图表来源：药明康德内容团队根据参考资料[1]重新整理制表）

值得注意的是，在此份报告中所提到的10款潜在重磅研发管线当中，小分子类药物便占了高达7款，单克隆抗体占2款、多肽类药物则占1款。此结果显示小分子药物在2024年生物医药领域仍占据举足轻重的地位。

2024年十款潜在重磅的研发管线

研发项目：Cagrisema

研发公司：诺和诺德

研发现状：关键3期试验结果于2025年起公布

CagriSema为GLP-1受体激动剂司美格鲁肽与长效胰淀素类似物cagrilintide的固定剂量组合。GLP-1是调控血糖的激素，而胰淀素是一种与胰岛素共同分泌的多肽，它通过调节饱腹感的信号通路降低食物摄入。去年8月公布的2期临床试验结果显示，CagriSema与司美格鲁肽或cagrilintide单药治疗相比，在体重超重的2型糖尿病患者中，导致糖化血红蛋白水平（HbA1c）和体重更大幅度的下降。经过32周的治疗后，CagriSema、司美格鲁肽与cagrilintide组病患的HbA1c分别下降2.18、1.79与0.93个百分点。此外，CagriSema、司美格鲁肽与cagrilintide组病患的体重分别下降了15.6%、5.1%与8.1%。目前CagriSema治疗超重或肥胖患者的3期临床试验已于2022年展开，预计在2025年获得结果。而CagriSema用于治疗2型糖尿病、心血管疾病患者的3期试验，也分别在去年启动。

▲CagriSema在2期临床试验中的疗效结果（图片来源：诺和诺德官网）

研发项目：Orforglipron

研发公司：礼来

研发现状：关键3期试验结果于2025年起公布

Orforglipron是礼来公司开发的一种每日一次的口服、非肽类GLP-1受体小分子激动剂。该药物的一个显著优势是它是一种非肽分子，这使得它更容易被制造和包装成药片。与同类作用机制的疗法相比，这一特性还可能有助于提高其在患者中的可负担性和可及性。2期临床试验结果显示，在接受不同剂量orforglipron治疗的超重、肥胖症且伴有至少一种体重相关合并症的患者（未伴有糖尿病）中，有46-75%患者在第36周时体重至少减轻10%，而接受安慰剂治疗的患者，减轻相应体重的比例仅为9%。目前，orforglipron仍在3期临床试验中进行测试，其适应症包括肥胖症和糖尿病。

研发项目：Vanzacaftor（VX-121）

研发公司：Vertex Pharmaceuticals

研发现状：为新三联疗法的一部分，3期试验数据将于2024年初公布

Vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor（VX-561）组合疗法在一项治疗囊性纤维化患者的2期临床试验中显示，该方案的总体耐受性良好，并且试验达到了主要疗效终点和所有次要疗效终点，包括一秒用力呼气容积的预测百分比（ppFEV1）与基线时的绝对变化值，以及汗液氯化物浓度与基线时的绝对变化。该研究证明了这种三重组合疗法有望恢复囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）蛋白功能，为患者带来临床益处。

在该三联组合疗法中，vanzacaftor和tezacaftor旨在通过靶向CFTR蛋白的加工和运输缺陷，增加细胞表面成熟蛋白的数量。Deutivacaftor旨在使细胞表面的CFTR蛋白保持更长时间的开放，以改善穿过细胞膜的盐和水的流动，有助于水合和清除气道中的黏液。Vertex Pharmaceuticals在2021年下半年启动3期临床试验，评估该三联疗法在1岁及以上囊性纤维化受试者中的长期安全性和有效性，数据预期将于2024年初获得。

研发项目：Tiragolumab

研发公司：罗氏

研发现状：预计2024年第一季度公布关键数据

TIGIT是一种新型的抑制性免疫检查点，主要在T细胞和自然杀伤（NK）细胞表面表达，它可以抑制人体对癌症的免疫反应。TIGIT通路与PD-L1/PD-1通路互补，因此tiragolumab和PD-L1抗体atezolizumab双重阻断可能有助于克服免疫抑制并恢复免疫应答。Tiragolumab正在一项名为Skyscraper-01的3期临床研究中进行测试，以检验其联合atezolizumab与安慰剂联合atezolizumab相比，作为既往未接受过治疗的局部晚期、不可切除或转移性PD-L1高表达NSCLC患者一线疗法的疗效和安全性，这些患者没有表皮生长因子受体（EGFR）突变或ALK易位。去年8月所公布的该试验初步分析结果显示，使用tiragolumab组合疗法患者的总生存期呈现改善趋势，但数据尚未成熟，未达统计学显著差异。该试验预计于2025年初完成，关键数据预计于今年第一季度公布。

▲Tiragolumab一线治疗NSCLC和肝细胞癌的结果（图片来源：罗氏官网）

研发项目：Aficamten

研发公司：Cytokinetics

研发现状：两项3期试验结果于2023年末和2025年公布

Aficamten是一款选择性小分子心肌肌球蛋白抑制剂，通过全面的化学优化来改善药物治疗指数和药代动力学特征。Aficamten通过减少每个心动周期中活性肌球蛋白产力横桥的数量从而抑制与肥厚型心肌病相关的心肌过度收缩。2023年年末公布的数据显示，与安慰剂相比，aficamten显著提高了梗阻性肥厚型心肌病患者的运动能力。通过心肺运动测试（CPET）测量的最高氧气摄取量（pVO2）增加了1.74 mL/kg/min（95% CI：1.04-2.44，p=0.000002）。值得注意的是，在不同患者亚组中具一致观察到aficamten的积极影响。

研发项目：Camizestrant（AZD9833）研发公司：阿斯利康（AstraZeneca）研发现状：关键3期试验病患招募中，2024年公布初步数据

于2022年12月所公布的2期临床试验目的为检视与第一代选择性雌激素受体降解药物相比，不同剂量水平的camizestrant在晚期雌激素受体阳性、人表皮生长因子2阴性（ER+/HER2-）乳腺癌患者身上的疗效与安全性。数据分析显示，在总体病患中，与活性对照相较，75 mg与150 mg的camizestrant可分别显著减少患者疾病进展或死亡风险42%（HR：0.58，90% CI：0.41-0.81，p=0.0124，中位PFS：7.2 vs 3.7个月）与33%（HR：0.67，90% CI：0.48-0.92，p=0.0161，中位PFS：7.7 vs 3.7个月）。根据ClinicalTrials.gov，目前共有四项3期试验正在进行病患招募，检视camizestrant在不同ER+/HER2-乳腺癌患者中的疗效与安全性。

▲Camizestrant的临床2期试验主要终点结果（图片来源：阿斯利康官网）

研发项目：Giredestrant（GDC-9545）

研发公司：罗氏

研发现状：关键3期试验病患招募中，2025年公布初步数据

罗氏的在研疗法giredestrant是一款潜在“best-in-class”选择性雌激素受体降解剂。它具有独特的作用机制，在降解雌激素受体之前就可以通过与它结合抑制它的功能，从而更好地抑制其介导的基因表达。在2期coopERA试验中，将绝经后未经治疗的ER+/HER2-早期乳腺癌患者随机分配接受palbociclib与giredestrant或anastrozole新辅助联合疗法，并在14天内接受手术干预，患者肿瘤在入组时其肿瘤生物标志物Ki67≥5%。分析显示，与anastrozole联合疗法相比（Ki67平均水平降低67%），接受giredestrant联合疗法患者（Ki67平均水平降低80%）在第2周时Ki67水平与基线相较平均降低幅度更多。

▲Giredestrant的化学结构（图片来源：PubChem）

研发项目：Evobrutinib

研发公司：德国默克（Merck KGaA）

研发现状：关键3期试验结果于2024年公布

Evobrutinib是一种可跨越血脑屏障的高选择性的布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）口服抑制剂。BTK对包括B淋巴细胞和巨噬细胞在内的各种免疫细胞的发育和功能都很重要。因此，抑制BTK有望抑制产生自身抗体的细胞。Evobrutinib旨在抑制B细胞的增殖和释放抗体/细胞因子的同时，不直接影响T细胞功能。德国默克在2022年10月底所公布evobrutinib在2期临床试验中的长期疗效结果显示，复发型多发性硬化（RMS）患者在接受治疗三年半之后（每日两次75 mg）在开放标签扩展期（OLE）阶段的年复发率维持在0.13的低水平。而且，从每日一次转变为每日两次75 mg患者的疾病年复发率从0.19下降到0.09。此外，对血液中神经纤维轻链（NfL）水平的检测发现，患者的NfL水平与试验双盲期的水平或OLE开始时的基线相比，均出现持续下降。NfL是与神经细胞损伤相关的重要生物标志物，可能预测未来的大脑容积丧失和疾病进展。

▲Evobrutinib于2期试验中疗效呈剂量依赖性（图片来源：参考资料[3]）

研发项目：Nipocalimab

研发公司：强生

研发现状：治疗重症肌无力的3期试验数据预计在2024年公布

Nipocalimab是一款潜在“best-in-class”，靶向FcRn的抗体疗法。它通过与FcRn结合，让被单核细胞和内皮细胞摄入的自身抗体不会被重新释放到血液中，而是在细胞内被降解。已有研究显示，它可以将血液循环中包括致病自身抗体在内的IgG水平降低超过75%。这款抗体疗法有望治疗多种自身抗体介导的免疫疾病。去年6月，强生宣布该疗法在治疗有高风险出现严重新生儿溶血病（HDFN）孕妇的2期临床试验中获得积极结果。试验结果显示，接受治疗的13名参与者中12名成功生产。54%的孕妇达到试验的主要终点，定义为在孕期32周之后，不需要宫腔内输血可成功生下婴儿。这一比例显著高于历史研究的参考值（10%）。在治疗重症肌无力（一种自身抗体阻断神经突触信号传递的罕见病）方面，在2期临床试验中，患者在接受nipocalimab治疗两周后，便观察到显著应答。

▲Nipocalimab治疗重症肌无力患者的2期临床试验结果（图片来源：强生公司官网）

研发项目：VX-548

研发公司：Vertex Pharmaceuticals

研发现状：用于治疗神经性疼痛与急性疼痛的试验数据分别于2023年末与2024年初公布

VX-548是一种口服选择性NaV1.8抑制剂，与其它NaV离子通道相比，它对NaV1.8具有高度选择性。NaV1.8是在外周神经系统的痛觉信号传导中起到关键性作用的电压门控钠通道。它是经过遗传学验证的疼痛治疗靶点。去年12月所公布的2期试验结果显示，在第12周时，相比于基线水平，接受所有剂量VX-548治疗患者，在数字疼痛评定量表（NPRS）评估的每日疼痛强度每周平均值这一主要终点上均显示出具有统计学意义和临床重要性的降低。Vertex打算在与监管单位讨论后将VX-548推进至关键试验。此外，VX-548用于治疗急性疼痛的三项3期试验结果预计会在2024年第一季度公布。

▲VX-548在两项2期临床试验中获得积极结果（图片来源：Vertex公司官网）