司美格鲁肽与

替尔泊肽的「龙虎斗」

2024年医药领域有很多值得关注的竞争，例如默沙东的Keytruda和艾伯维Humira的新老药王之争。相对于药王交替这样比较漫长的竞争周期，礼来的Tirzepatide和诺和诺德的Semaglutide在多线领域的直接碰撞，似乎更加壮怀激烈一些。

Tirzepatide和semaglutide之间的较量，最早以Mounjaro和Ozempic的形式在2型糖尿病领域交过手（图1）。肥胖症领域是这两个多肽在改头换面后的又一次华山论剑。

图1. Semaglutide与Tirzepatide化学结构

Tirzepatide作为减肥药在2023年11月上市，成为诺和诺德Wegovy的直接竞争对手出现在减肥药市场。之前已经有现实世界数据表示，Mounjaro（tizepatide的2型糖尿病版本）在超重或肥胖患者中的减重效果优于Ozempic。虽然这种现实世界的数据不属于严格的头对头试验，但也能够为tirzeptide的优秀减重效果做出重要背书。

礼来正在筹备他们的Surmount-5 III期试验，直接通过头对头的研究方式比较Mounjaro和Wegovy针对肥胖或超重且患有与体重相关的合并症、但没有2型糖尿病的患者。Surmount-5时长78周（一年半），数据可能在2025年第一季度披露。

就在礼来厉兵秣马准备与semaglutide一较高下的同时，诺和诺德也针锋相对地展开了头对头III期试验。但他们推出的并不是semaglutide，而是semaglutide与胰淀素类似物cagrilintide的组合疗法——CagriSema。诺和诺德准备比较他们的这份3期管线资产与Zepbound在多个指标上的优劣。主要指标是72周的体重变化，但次要指标包括腰围、血压、血脂以及安全性情况。

Zepbound在2023年11月8日获批，12月5日就迅速地出现在了美国市场。Zepbound在未经过缜密的市场运作下就快速上市，也是借了Wegovy之前“粮草先行”的宣传东风。GLP-1减肥效果已经深入人心，况且Zepbound的孪生大哥Mounjaro实际上早已作为标签外使用被医师作为减肥药开具处方。Zepbound的市场宣传几乎是一个自发的过程，很像化学反应中的自催化反应（autocatalytic reaction），即产物就是催化剂。统计数据表示，Zepbound在问世后的第四周就是实现了一周7700份处方的业绩（是Wegovy同时期处方量的5倍），比一周前增长了1250份。

心血管疾病

Wegovy和Zepbound最重要的第二战场

除了肥胖症主战场之外，分析师和投资者最关注的tirzepatide VS Semaglutide的竞技场实际上是心血管疾病领域，这将成为GLP-1药物关键的催化剂。

诺和诺德的III期SELECT试验是GLP-1药物在心血管疾病领域有效的第一个关键证据。23年8月份的一项重要数据显示，患有2型糖尿病或肥胖症的成年人发生主要心血管事件的风险降低了20%，这在整个行业引发了关于GLP-1更广泛潜力想象的涟漪。诺和诺德的股价也因为SELECT研究结果的公布，而在八月份一夜之间暴涨近20%（图2）。

图2. 诺和诺德股价2023年走势，来源：Bloomberg

SELECT研究开始于2018年，招募了17604名成年人，并在41个国家的800多个研究地点进行。五年的研究时间，使得SELECT成为Wegovy进行的时间最长的试验。SELECT数据显示，与安慰剂相比，接受2.4 mg semaglutide治疗的患者的MACE （不良心血管事件，包括心血管死亡、非致命性心肌梗塞和非致命性中风）显著降低了20%，达到了其主要终点。

SELECT表明，semaglutide对于心脏的保护功效不仅限于糖尿病患者，君子不器的Wegovy具有应用于心血管风险管理疗法的潜力。这一结果将对于心血管疾病管理产生重要的临床影响，从体重控制的角度实现心血管疾病管理的手段得到了重要背书。SELECT明确传达的信息是体重管理可以拯救生命，这为保险付款人和政策制定者提供了佐证，重新审视医疗保险拒绝覆盖减肥药物的传统做法。

2024年对于Wegovy来说将是关键的一年，除了解决供应链问题，继续与Zepbound一较高下之外，它还将面临一系列关键的监管决定。FDA和EMA都将审查Wegovy的标签扩展，即BMI大于27的心血管疾病患者的主要不良心血管事件。礼来的tirzepatide也将在2024年6月有一个III期心力衰竭研究的重要读数。

如果GLP-1最终被批准用于降低心脏病风险，它们可能会蚕食他汀类药物或阿斯利康的Farxiga等药物的现有市场份额。TD Cowen的分析师预计，到2030年美国将有 1400万人服用GLP-1，其中有约400万人患有心脏病合并症。尽管这也算得上一个庞大的群体，但GLP-1能否完全取代目前传统的心血管疾病疗法，仍然存在一个大大的问号，因为GLP-1并不能治愈心脏病，也不能完全预防心脏病发作或中风等事件，“只是降低风险或减少其影响”。

但医药历史上并不缺乏针对多种适应症都获得成功的重磅炸弹药物，例如Humira，Keytruda和Dupixent。2022年销售量超过200亿美元的Humira，就拥有类风湿关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、斑块状银屑病、化脓性汗腺炎和葡萄膜炎等至少九种获批适应症。最近的多适应症药物典范是赛诺菲和再生元的重磅炸弹度普利尤单抗（Dupixent），2017年首次被批准用于治疗湿疹，之后又陆续获得了治疗哮喘、特应性皮炎和其他炎症性疾病的批准。Dupixent目前在进行慢性阻塞性肺病的III期研究，因为这是一个非常庞大的患者群体，dupixent的这次“越界冒险”将有可能获得巨大回报。

阿司匹林、他汀类药物或β受体阻滞剂等心血管疾病药物是终生服用的药物类型，GLP-1药物可能也无法避免。不同的是，GLP-1药物的副作用相对于以上的小分子药物来说安全性更加可控，毕竟这类药物从2005年初登市场到现在已经有了将近20年的时间，人们对于GLP-1药物的副作用有了较为深刻的了解，至少是短期和中期服用，但对于长期服用GLP-1药物可能导致的副作用和危害，仍然有待于人们进行更加深入的研究。

商业领域高预期

春江水暖鸭先知

虽然药理学上还有很多未知领域需要深耕，但很多分析师已经对GLP-1药物的未来报以很高的期待。

高盛的最新研究显示，礼来股票在过去一年飙升了60%多，但依然没有显露出强弩之末的疲态，未来仍有可能大幅上涨。高盛认为，礼来的Mounjaro和Zepbound，以及诺和诺德的Ozempic和Wegovy等，GLP-1糖尿病和减肥药物的迅速崛起，可能将在2028年获得多达6800万的美国患者，约占全美总人口的20%。而商业上的成功将会推动GLP-1药物的收入飙升至4000亿美元，这个数字远远高于华尔街的其它企业收入预估，他们的预测为2030年GLP-1年入1000亿美元。

高盛分析师的理由在于，如果所有23项临床研究都取得了成功，而且供应链不拖后腿的话，GLP-1药物4000亿美元的全年收入是合理的。高盛表示，投资者们低估了这些GLP-1药物在糖尿病和肥胖症以外的潜在深远影响。

高盛认为，投资者应该关注的最重要的GLP-1临床研究应该是勃林格殷格翰的SYNCHRONIZA-CVOT、诺和诺德的SELECT和礼来SURMOUNT-MMO。这些研究无一例外地瞄准了心血管疾病。高盛认为，如果达到主要终点，这些研究可能会打开GLP-1药物保险范围的闸门，将使900万患者增加对GLP-1药物的需求量。高盛预测，这些临床研究可能会在2026到2027年发布数据，可能支持FDA 批准GLP-1药物治疗心血管疾病。虽然在高盛的预测模型中，FDA的批准只会增加200万用户，但这些研究有潜力将企业保险覆盖范围增加40%。这些研究还可能会刺激Medicare和Medicaid开始承担治疗心血管疾病的药物费用。

除了心血管疾病之外，GLP-1药物也正在研究阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性肾病、肝病、膝骨关节炎甚至阿尔茨海默病方面的潜在益处。高盛表示，随着GLP-1药物的新适应症可能出现，越来越多的人将开始服用这些药物，从而帮助礼来大幅增加收入和利润，这意味着礼来的股票仍可能存在很大的上涨空间。在高盛最乐观的情景中，假设礼来公司占据GLP-1市场50%的份额，增加充足的供应，并实现与重磅药物一致的利润率，礼来的股票市值可能会增加一倍以上，达到1.2万亿美元的市场估值，从而帮助礼来跻身“万亿俱乐部（trillion club，指公司市值超过一兆美元的上市公司）”的行列，成为全球第一家完成此伟业的制药公司。

参考资料：

1.Rodriguze, P. J. et al. Comparative Effectiveness of Semaglutide and Tirzepatide for Weight Loss in Adults with Overweight and Obesity in the US: A Real-World Evidence Study. doi: https://doi.org/10.1101/2023.11.21.23298775

2.Bundgaard, C. et al. Eli Lilly to initiate head-to-head study against Novo Nordisk's Wegovy. Med Watch. 24. 04. 2023.

3.Manalac, T. Novo Takes Aim at Lilly’s Zepbound in Head-to-Head Trial Versus Wegovy Combo. Biospace. 16. 11. 2023.

4.Bulik, B. S. How Eli Lilly is rolling out Zepbound, the weight loss drug that can 'sell itself’. Endpoints News. 19. 12. 2023.

5.Meredith, S. Novo Nordisk shares pop after key trial data shows Wegovy cuts risk of heart attack or stroke by 20%. CNBC. 08. 08. 2023.

6.Novo Nordisk A/S: Semaglutide 2.4 mg reduces the risk of major adverse cardiovascular events by 20% in adults with overweight or obesity in the SELECT trial. Novo Nordisk Press Release. 08. 08. 2023.

7.Fox, M. Eli Lilly stock could soar 140% by 2028 as more people use weight-loss drugs, Goldman says. Business Insider. 18. 12. 2023.

8.Gelman, M. Lilly, Novo’s bet on heart disease starts to take shape, and 2024 could be a pivotal year for their GLP-1s. Endpoints News. 19. 12. 2023.