5月8日，Isomorphic Labs与Google DeepMind共同公布了一种采用神经网络架构的生成式AI模型——AlphaFold3，这一发现建立在Google DeepMind开发的、预测蛋白质结构的AlphaFold2的工作基础之上，相关研究成果发表在Nature杂志上。

来源：Nature

▌AlphaFold3如何揭示生命分子

与AlphaFold2相比，AlphaFold3模型具有更新的基于扩散的结构，能够预测包括蛋白质、核酸、小分子、离子和修饰残基在内的复合物的联合结构。AlphaFold3比以前的许多专门工具显示出显著提高的准确性：蛋白质-配体相互作用的准确性远远高于最先进的对接工具，蛋白质-核酸相互作用的准确性远远高于核酸特异性预测器，抗体-抗原预测的准确性明显高于AlphaFold-multitimer v2.3。AlphaFold3可提供生物分子系统结构的准确原子级视图，在显示蛋白质如何与配体、核酸和其他蛋白质相互作用的结构方面，比传统方法和人工智能方法都产生了更准确的预测。这一重大突破为药物发现开辟了全新可能性，使科学家能够合理地开发针对以前难以调节或难以调节的靶点的治疗方法。

▌免费的AlphaFold3服务器

AlphaFold3能预测含有蛋白质数据库内几乎所有（>99%）已知分子类型的复合物的结构。但与RoseTTAFold和AlphaFold2不同，科学家将无法运行他们自己的AlphaFold3版本，AlphaFold3的底层代码或训练模型后获得的其他信息也不会公开。但研究人员将可以访问“AlphaFold3服务器”，只需点几下鼠标，输入自己感兴趣的生物分子复合物的描述， AlphaFold3就能预测相关蛋白质、DNA、RNA以及一系列配体、离子和化学修饰组成的结构模型，且新版本比AlphaFold2版本更简单、更快捷。注：AlphaFold3服务器链接：https://alphafoldserver.com/

值得注意的是，AlphaFold3服务器的访问是有限的，科学家目前每天只能进行10次预测，且不能获得与可能药物结合的蛋白质结构。

▌AlphaFold3的结构预测案例

下面四张图片分别展示了AlphaFold3如何让用户折叠多种蛋白质及其配体，并合理化它们的作用机制：

图一展示了AlphaFold3对普通感冒病毒（冠状病毒OC43）刺突蛋白（蓝色）与抗体（绿松石色）和单糖（黄色）相互作用时的结构，预测结构与真实结构（灰色）准确吻合。

图二展示了AlphaFold3对蛋白质（蓝色）与DNA双螺旋（粉色）结合的分子复合物的预测，与真实分子结构（灰色）几乎完美匹配。

图三展示了AlphaFold3对RNA修饰蛋白复合物的结构预测，该复合物包含一个蛋白质（蓝色）、一条RNA链（紫色）和两个离子（黄色），预测结果与真实结构（灰色）非常吻合。

图四展示了AlphaFold3对一种分子复合物的结构预测，该复合物包含一种酶蛋白（蓝色）、离子（黄色球体）和单糖（黄色），预测结果与真实结构（灰色）非常吻合。这种酶存在于一种土壤寄生真菌（大丽轮枝菌）中，会损害多种植物，了解这种酶与植物细胞的相互作用有助于研究人员培育更健康、更具抗性的作物。

▌Isomorphic公司引领药物发现

Isomorphic成立于2021年11月，公司正在使用AlphaFold3来开发药物，既有自己的产品管线，也与其他制药公司合作的管线。2024年1月7日，同一天，Isomorphic宣布了两项研发交易，总交易金额近30亿美元：

礼来：总交易金额17.45亿美元（4500万美元预付款，以及17亿美元的潜在里程碑付款），利用AlphaFold3就多个靶点进行合作研发。

诺华：总交易金额12.38亿美元（3750万美元预付款，以及12亿美元里程碑付款），利用AlphaFold3就三个靶点进行合作研发。

虽然没有透露具体靶点，但两项交易都是开发靶向难以成药靶点的小分子。论文通讯作者之一、Isomorphic业务发展副总裁Max Jaderberg博士表示：“最新的AlphaFold将在两个领域特别有帮助：理性的、基于结构的药物设计，以及学习更多的生物学知识。”

▌AlphaFold3重大意义

AlphaFold3将生物世界带入了高清时代，使科学家们得以观察复杂的细胞系统，包括结构、相互作用和修饰等。这一生命分子的新窗口揭示了它们是如何相互关联的，并有助于理解这些联系如何影响生物功能——例如药物的作用、激素的产生和DNA的修复等过程。AlphaFold3以及免费开放的AlphaFold3服务器平台，将通过AI的强大能力赋能科学家加速解决生物学中的开放性问题和新的研究方向。

▌AlphaFold3局限性

然而就如同许多生成式AI模型，AlphaFold3也容易出现幻觉（hallucination）和偏见，且其知识范围也局限于训练所用的PBD数据。此外，伯克利实验室生物科学副主任Paul D. Adams博士表示：“AlphaFold3的进展是否具有变革性，还需要经过时间来验证。”他指出，尽管模型的能力令人印象深刻，但该模型所显示的静态图像无法解答生物学中一些更棘手的问题。“蛋白质不是以静态形式发挥作用的，它们通过动态变化和多种构象状态实现功能。目前还没有技术能够解决这个问题，”Adams博士说道。

英文原文：https://www.nature.com/articles/d41586-024-01383-z