罗氏（Roche）公司今天宣布，美国FDA授予其在研口服小分子inavolisib联合CDK4/6抑制剂Ibrance（palbociclib）和氟维司群（fulvestrant）突破性疗法认定（BTD），用于治疗肿瘤带有PIK3CA突变、激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌成年患者，这些患者在完成辅助内分泌治疗后12个月内发生复发。

HR阳性乳腺癌是所有乳腺癌中最常见的类型，约占70%。HR阳性乳腺癌指的是那些表达雌激素受体（ER）或/和孕激素受体（PR）的乳腺癌，这些受体能够促进肿瘤生长。确诊为HR阳性转移性乳腺癌的患者通常面临疾病进展和治疗副作用的风险，因此这类患者需要额外的治疗。PI3K信号通路在HR阳性乳腺癌中经常失调，多是由于PIK3CA的激活突变所致，这已被确定为对标准内分泌疗法与CDK4/6抑制剂联合疗法产生耐药性的潜在机制之一。

美国FDA授予inavolisib联合疗法BTD主要是基于INAVO120临床3期试验的积极结果。该试验是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估与安慰剂加Ibrance和氟维司群相较，inavolisib联合Ibrance和氟维司群在治疗PIK3CA突变、HR阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性，这些患者在治疗期间或完成辅助内分泌治疗后12个月内出现疾病进展，且未接受过治疗转移肿瘤的系统性治疗。该研究纳入了325例患者，主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS），定义为从随机分组到疾病进展或患者因任何原因死亡的时间。次要终点包括总生存期、客观缓解率和临床受益率。

分析显示，与安慰剂组合（PFS=7.3个月）相比，inavolisib联合疗法（PFS=15.0个月）将患者病情恶化或死亡的风险降低了57%，（HR=0.43，95% CI：0.32-0.59，p<0.0001）。目前总生存期数据尚不成熟，但已观察到明显的积极趋势（分层HR=0.64，95% CI：0.43-0.97，p=0.0338）。总生存期的后续随访将持续到下一次分析。INAVO120试验的数据也正在提交给包括欧洲药品管理局（EMA）在内的其他全球监管单位。

▲Inavolisib治疗乳腺癌的试验结果（图片来源：参考资料[2]）

Inavolisib联合疗法的耐受性良好，不良事件与此前研究的已知安全性特征一致，未观察到新的安全信号。

Inavolisib是一种口服疗法，具有高度的体外PI3Kα抑制效力和选择性，能够特异性触发PI3Kα蛋白突变体的分解。通过这种独特的双重作用机制，inavolisib可能为HR阳性/HER2阴性、PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者提供耐受良好、持久的疾病控制和潜在改善的结局。约有40%的HR阳性乳腺癌患者带有PIK3CA基因突变，该突变可能导致肿瘤生长失控、疾病进展和对内分泌治疗的耐药性。

除INAVO120外，罗氏目前还在进行另外两项临床3期研究，以检视inavolisib与不同药物的组合疗法对带有PIK3CA突变的局部晚期或转移性乳腺癌患者的作用，包含（1）INAVO122试验检视HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者经CDK4/6抑制剂和内分泌联合治疗后，接受inavolisib与氟维司群联合疗法与接受PI3K抑制剂alpelisib加氟维司群联合疗法相较的疗效。（2）INAVO122试验则检视inavolisib与帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合皮下注射，与帕妥珠单抗加曲妥珠单抗皮下注射以及医生选择的内分泌疗法联合相比，用以作为HER2阳性疾病维持疗法的作用。

参考资料：

[1] FDA grants Breakthrough Therapy Designation to Roche’s inavolisib for advanced hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer with a PIK3CA mutation. Retrieved May 21, 2024 from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2024-05-21

[2] Rche Reporting，Retrieved Feb 2, 2024 from https://assets.roche.com/f/176343/x/ac48d3ba3b/irp240201-a.pdf