血友病可分为血友病A和血友病B，分别是由于缺乏凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ引起的。由于凝血因子的缺乏，血友病患者会反复出现严重的出血症状，并且这种情况将伴随终身，包括关节出血、消化道出血等，甚至有些患者可能会发生脑出血并导致死亡。目前主要的治疗方法是凝血因子替代疗法。但长期频繁的注射用药往往导致患者依从性差，容易产生抑制性抗体，从而影响治疗效果。

基因治疗是目前血友病治疗领域里最热门的一种疗法。近些年，基因治疗在血友病的临床应用上获得了明显突破，据不完全统计，目前基因治疗血友病在研药物约40余种。昨日，国内外血友病基因疗法领域传来捷报频频。

信念医药：国内首个针对遗传病的基因治疗药物申报上市

2024年7月24日，信念医药宣布国家药品监督管理局（NMPA）已正式受理BBM-H901注射液用于治疗血友病B成年患者的新药上市申请（NDA）。BBM-H901注射液以静脉给药的方式将人凝血因子IX基因导入血友病B患者体内持续表达，提高并长期维持患者的凝血因子水平，用于预防血友病B成年患者出血。BBM-H901注射液是信念医药自主研发和生产的首款重磅产品，也是国内首个递交新药上市申请的针对遗传病的基因治疗药物。此次里程碑式进展，意味着该款产品有望成为中国首个获批上市的适用于血友病B的重组腺相关病毒（AAV）的基因疗法，亦有望重塑全球AAV基因治疗领域新格局。本次递交是基于一项多中心、单臂、开放、单次给药注册临床研究（CTR20212816），旨在评估单次静脉输注BBM-H901注射液在≥18岁且内源性凝血因子Ⅸ（FⅨ）活性≤2 IU/dL（即≤2%）的血友病B患者中的安全性和有效性。截至目前，其III期确证性研究阶段的所有受试者均已完成给药后52周访视，该注册研究的安全性和有效性均达到预期。

2023年10月，武田中国宣布与信念医药达成血友病B领域独家商业化合作协议，双方将结合各自领域的优势和资源，加速推动BBM-H901注射液的商业化进程。未来将由武田中国负责该产品在中国内地、中国香港和中国澳门的商业化推广工作。

辉瑞：血友病AAV基因疗法3期临床成功

7月24日，辉瑞公布了评估基因疗法giroctocogene fitelparvovec的3期AFFINE研究（NCT04370054）达到了主要终点和次要终点。辉瑞将与监管单位讨论试验结果并在即将举行的医学会议上公布详细数据。

2017年，辉瑞和Sangamo合作，共同开发A型血友病项目giroctocogene fitelparvovec。受此消息影响，Sangamo盘前大涨近100%。

Giroctocogene fitelparvovec 是一种新型的在研基因疗法，它包含一个生物工程化的AAV6衣壳和人类凝血FVIII基因，该基因经修改以删除相应蛋白的B结构域。其目标是通过输注一次 giroctocogene fitelparvovec，患者就能在较长的时间内自行产生 FVIII，从而提供出血保护，减少对静脉输液或注射的常规预防需求。

AFFINE旨在评估单次输注giroctocogene fitelparvovec（NCT04370054）对中度至重度血友病A的成年男性患者（75名患者接受给药）的疗效和安全性。在主要疗效关键终点评估中包括的患者（n=50）在引导研究期间内，完成了至少六个月的常规因子VIII（FVIII）替代预防治疗，以提供与接受giroctocogene fitelparvovec治疗后比较的数据。临床研究参与者将在五年内接受AFFINE评估，并在长达15年的长期随访研究中接受评估。

结果显示，AFFINE研究达到主要终点，即从试验第12周到输注后至少15个月的随访期间，与FVIII替代预防疗法相比，在总年化出血率（ABR）展现优效性。患者在接受单次3e13 vg/kg剂量的giroctocogene fitelparvovec输注后，显示出与输注前相比平均总ABR显著降低（1.24 vs 4.73；单侧p值=0.0040）。

试验方案规定的关键次要终点均已达到，而且与预防性治疗相比也更具优势。84%的参与者在输注后15个月保持FVIII活性>5%（单侧p值=0.0086），大多数参与者的FVIII活性≥15%，平均治疗ABR从输注前的4.08降至输注后的0.07，降幅达98.3%（从第12周至至少15个月[15-44个月]；单侧p值<0.0001），具有统计学意义。在整个研究过程中，在所有用药参与者中，一名参与者（1.3%）在输液后恢复了预防性治疗。

在AFFINE研究中，giroctocogene fitelparvovec 的耐受性普遍良好。通过色原测定法，49.3%的用药参与者出现了FVIII水平≥150%的短暂升高，但对疗效和安全性结果没有影响。15名患者（20%）报告了严重不良事件，其中10名患者（13.3%）报告的13起事件被评估为与治疗有关，一般都能通过临床治疗得到缓解。

总结

国外血友病AAV基因疗法进展：

去年8月， BioMarin公司开发针对血友病A成人患者的AAV基因疗法Roctavian获欧盟批准上市。这是全球首款获批上市用于治疗血友病A的基因疗法。2023年6月，FDA批准Roctavian上市，用于治疗严重血友病A患者（凝血因子VIII(FVIII)＜ 1 IU/dL）。

去年11月，由UniQure公司开发用于治疗血友病B成人患者的AAV基因疗法 Hemgenix 获FDA批准上市。这是全球首款获批上市用于治疗血友病B的基因疗法。

4月26日，由辉瑞公司开发的BEQVEZ获FDA批准上市，用于治疗中重度B型血友病成人患者。BEQVEZ的定价为350万美元，与之前批准的B型血友病基因疗法Hemgenix价格一致。

此外，Spark Therapeutic的SPK-8011和SPK-8016、Freeline的FLT180a，Sangamo与Pfizer共同开发的SB-525、 Bayer与Ultragenyx合作开发的DTX201、Freeline的FLT210、Shire的SHP654等等均在如火如荼的开展研究中。

国内血友病AAV基因疗法研究进展：

国内血友病基因疗法研究进度最快的是信念医药全资子公司上海信致医药科技有限公司BBM-H901，此外四川至善唯新的AAV基因疗法ZS801进入I/II期临床，上海天泽云泰生物自主研发的VGB-R04注射液进入I/II期临床，华毅乐健GS1191-0445注射液进入I期临床，方拓生物也布局了一款血友病B AAV基因疗法FT-004。