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默沙东新型 HIV 药物 Doravirine 在美进入正式审查

来源:新浪医药 2018-1-11


美国制药巨头默沙东(Merck & Co)近日宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已受理新型 HIV 药物 doravirine(MK-1439,DOR)的 2 份新药申请(NDA)。DOR 是一种实验性非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI),目前正在多个临床研究中进行开发,用于 HIV- 1 成人感染者的治疗。这 2 份 NDA 中,其中一份申请将 DOR 作为一种每日一次的单一片剂,联合其他抗逆转录病毒药物,为患者提供一种量身定制的完整治疗方案;另一份申请将 DOR 与拉米夫定(3TC)和替诺福韦酯(TDF)组成的固定剂量组合单一片剂(DOR/3TC/TDF),作为一种每日一次的完整治疗方案。FDA 已指定这 2 份 NDA 的处方药用户收费法(PDUFA)目标日期为 2018 年 10 月 23 日。

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默沙东研究实验室全球临床开发副总裁 George Hanna 博士表示,自从 HIV 流行以来,默沙东一直致力于研究和满足 HIV 群体的需求。DOR 是该公司开发出的一种新的 HIV 药物,将为患者提供一种有意义的新治疗选择,解决该领域存在的未满足医疗需求。

DOR 两份 NDA 的提交,是基于 2 项正在开展的 III 期临床研究(DRIVE-FORWARD,DRIVE-AHEAD)的数据。这 2 个研究分别评估了 DOR 分别联合 2 种背景 NRTI 组合的完整治疗方案以及 DOR/3TC/TDF 固定剂量组合单一片剂完整治疗方案的疗效和安全性。除了这些研究之外,默沙东正在开展另一项 III 期临床研究 DRIVE-SHIFT,在接受其他抗逆转录病毒方案实现病毒学抑制的 HIV- 1 成人感染者中,评估转向 DOR/3TC/TDF 方案的疗效和安全性。

DRIVE-FORWARD:DOR 单片联合背景 NRTI 疗效强劲,血脂参数更优

DRIVE-FORWARD(NCT02275780)是一项多中心、双盲、随机、非劣效性研究,在 769 例既往未接受抗逆转录病毒药物治疗(初治)HIV- 1 成人感染者中开展。入组该研究的患者在治疗前的 HIV-1 RNA≥1000 拷贝 / 毫升,研究中,这些患者以 1:1 的比例随机接受 DOR(100mg 剂量,每日一次),或利托那韦(ritonavir)增效的达芦那韦(darunavir)(DRV+r,800mg+100mg,每日一次),各组同时接受研究者所选择的 2 种常用 NRTI 背景方案(TDF/FTC 或 ABC/3TC,每日一次),治疗直至 96 周。该研究的主要终点是治疗第 48 周时实现 HIV RNA<50 拷贝 / 毫升的患者比例,预先定义的非劣效性边界值为 10%。次要终点包括 DOR 和 DRV+ r 对空腹血脂的影响、CD4+ T 细胞计数从基线的变化,耐受性。

研究结果显示:(1)769 例受试者中有 766 例接受了研究药物(每个治疗组 383 例)并纳入了疗效和安全性分析(平均年龄 35.2 岁,84% 男性,73% 白人,87% 接受 TDF/FTC)。在治疗第 48 周,DOR 治疗组实现 HIV-1 RNA<50 拷贝 / 毫升的患者比例为 83.8%(n=321/383),DRV+ r 治疗组为 79.9%(n=306/383,差异 =3.9%,95%CI[-1.6,9.4]),数据达到了非劣效性标准。(2)在基线 HIV-1 RNA>100000 拷贝 / 毫升的亚组中,治疗第 48 周时,DOR 治疗组和 DRV+ r 治疗组实现 HIV-1 RNA<50 拷贝 / 毫升的患者比例分别为 81.0%(n=64/79)和 76.4%(n=55/72)。(3)主要安全性终点方面,不良事件发生率(总体、严重、药物相关、治疗停药)在 DOR 治疗组和 DRV+ r 治疗组相似,最常见的药物相关不良事件(>5%)为腹泻(5.5% vs 12.8%)、恶心(6.5% vs 7.6%)和头痛(6.0% vs 2.6%)。(4)次要终点方面,DOR 治疗组空腹 LDL- C 和 non-HDL- C 水平相对基线降低(分别为:-4.5mg/dL 和 -5.3mg/dL),DRV+ r 治疗组空腹 LDL- C 和非 -HDL- C 水平相对基线均表现升高(分别为:+9.9mg/dL,+13.8mg/dL),数据具有统计学显著差异(空腹 LDL-C:差异 =-14.6mg/dL,95%CI[-18.2,-11.1],p<0.0001;空腹 non-HDL-C:差异 =-19.3,95%CI[-23.3,-15.4],p<0.0001)。

该研究证实:在初治 HIV- 1 成人群体中,与 2 种常用背景 NRTI 方案联合用药时,在治疗第 48 周,DOR 表现出了强劲的疗效,与 DRV+ r 相比具有非劣效性,并与基线 HIV-1 RNA 水平无关。安全性方面,DOR 的安全性和耐受性良好,与 DRV+ r 相比具有更优越的血脂参数属性。

DRIVE-AHEAD:DOR/3TC/TDF 复方单片疗效强劲,神经精神安全性更好,血脂参数更优

DRIVE-AHEAD(NCT02403674)是一项多中心、随机、双盲、非劣效性研究,在 734 例既往未接受抗逆转录病毒药物治疗(初治)HIV- 1 成人感染者中开展,评估了每日一次固定剂量组合单一片剂 DOR/3TC/TDF(100mg/300mg/300mg)相对于每日一次固定剂量组合单一片剂 EFV/FTC/TDF(600mg/200mg/300mg)的疗效和安全性。入组该研究的患者在治疗前的 HIV-1 RNA≥1000 拷贝 / 毫升,研究中,这些患者以 1:1 的比例随机接受 DOR/3TC/TDF 或 EFV/FTC/TDF 治疗直至 96 周,随机化分组通过 HIV-1 RNA 水平(≤/>100000 拷贝 / 毫升)和乙肝 / 丙肝共感染(是 / 否)进行分级。研究的主要疗效终点是治疗第 48 周时 HIV RNA<50 拷贝 / 毫升的患者比例,预先定义的非劣效性边界值为 10%。主要安全终点是治疗 48 周期间发生下述神经精神不良事件的患者比例:头晕、睡眠障碍和紊乱、感觉改变。次要终点包括:DOR/3TC/TDF 和 EFV/FTC/TDF 对空腹血脂的影响、CD4+ T 细胞计数从基线的变化,耐受性。

研究结果如下所示:(1)734 例受试者中有 728 例接受了研究药物(每个治疗组 364 例)并纳入了分析(平均年龄 33 岁,85% 男性,48% 白人)。在治疗第 48 周,DOR/3TC/TDF 治疗组实现 HIV-1 RNA<50 拷贝 / 毫升的患者比例为 84.3%,FEV/FTC/TDF 治疗组为 80.8%(差异 =3.5%,95%CI[-2.0,9.0])。(2)主要安全性终点方面,DOR/3TC/TDF 治疗组头晕、睡眠障碍和紊乱、感觉改变发生率比 EFV/FTC/TDF 治疗组低(分别为:8.8% vs 37.1%[p<0.001],12.1% vs 25.5%[p<0.001],4.4% vs 8.2%[p=0.033])。(3)次要终点方面,DOR/3TC/TDF 治疗组空腹 LDL- C 和 non-HDL- C 水平相对基线降低(分别为:-1.6mg/dL 和 -3.0mg/dL),EFV/FTC/TDF 治疗组空腹 LDL- C 和非 -HDL- C 水平相对基线均表现升高(分别为:+0.7mg/dL,+13.3mg/dL),数据具有统计学显著差异(空腹 LDL-C:差异 =-10.0mg/dL,95%CI[-13.5,-6.5],p<0.0001;空腹 non-HDL-C:差异 =-17.0,95%CI[-20.9,-13.2],p<0.0001)。

该研究证实:在初治 HIV- 1 成人群体中,在治疗第 48 周,DOR/3TC/TDF 单一片剂方案与 EFV/FTC/TDF 单一片剂方案在疗效方面具有非劣效性和相似性,并与基线 HIV-1 RNA 水平无关。DOR/3TC/TDF 方案的安全性和耐受性良好,神经精神事件明显少于 EFV/FTC/TDF 方案,同时具有更好的血脂参数。

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