在近日落幕的ASH(美国血液学会)年会上，多发性骨髓瘤(MM)迎来了多项研究进展，其中包括双抗(靶向BCMA、GPRC5D等)、CAR-T治疗等，例如国内药企维立志博带来的GPRC5D/CD3双抗LBL-034的最新报告，在高剂量组更是达到了ORR率90.9%的惊艳疗效，同时，80.0%的患者达到微小残留病(MRD)阴性状态。

强生的BCMA/CD3双抗TECVAYLI联合CD38单抗DARZALEX在复发难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者二线治疗的III期研究也带来积极结果：与标准治疗相比，联合治疗组36个月PFS率达到83.4%，风险比HR=0.17。

多项研究进展的披露，标志着MM治疗领域将迎来新的格局重塑。借此机会，我们来全面了解MM的治疗变迁。

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MM的发现和早期治疗方案

MM的发现最早可追溯至1844年，彼时英国著名外科医生Samuel Solly记录了一例39岁女性病例，该患者因持续数年的严重背痛及全身骨折而瘫痪，最终在医院去世。患者的尸检显示骨髓异常，在其中发现了一种红色名胶状物质。Solly将其称为mollities ossium(骨质异常松软)，这是对MM最早的描述之一。

如今，我们认识到这是一种起源于浆细胞的恶性肿瘤，常并发骨病、肾损伤、感染、贫血等症状，导致患者整体生存率和生活质量下降。流行病学研究显示，MM约占血液系统恶性肿瘤的10-15%，是全球第二大常见血液癌症。

在20世纪60年代之前，MM一直没有对应的治疗方案，其中位总生存期仅约6个月。直到1970年左右，化疗药物美法仑(苯丙氨酸氮芥)、环磷酰胺联合的诞生以及后续联合疗法的应用，掀开了MM的现代治疗史。

1990年左右，自体造血干细胞移植(ASCT)技术的出现，使适合移植患者的中位OS延长至4-5年，成为MM治疗的金标准，至今仍为MM治疗的重要组成部分。

90年代末，第一代免疫调节剂沙利度胺问世，使MM的治疗模式发生了巨大转变。

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免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂

重塑MM治疗格局

1998年，沙利度胺被FDA批准上市，用于MM的治疗。该药通过蛋白质cereblon(由CRBN编码)降解了两个骨髓瘤的关键转录因子Ikaros和Aiolos，使MM治疗格局发生巨大转变。后来人们又在沙利度胺的基础上开发了治疗骨髓瘤效果更好的来那度胺(2005年上市)和泊马度胺(2013年上市)，如今，这两款药物依然是治疗MM的基石药物。

在沙利度胺等免疫调节剂改善患者临床结局的同时，蛋白酶体抑制剂也在发挥作用。2003年，首个蛋白酶体抑制剂——硼替佐米获批上市，成为新诊断MM的一线推荐治疗方案。2012年，第二代蛋白酶体抑制剂卡非佐米获批上市;2015年，伊沙佐米获批上市。

免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂的应用，极大改善了MM患者的预后，中位生存期从大约3年延长至8-10年。不过，大多数患者最终仍会复发，迫切需要耐受性良好，缓解持久的新型治疗方式。

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单抗/双抗

为复发难治患者带来新希望

2015年，强生的达雷妥尤单抗(Darzalex)获FDA批准上市，用于单药治疗至少接受过三次既往治疗(包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂)的MM患者，成为首个获批用于MM的CD38靶向单抗药物。2016年，FDA批准达雷妥尤单抗联合来那度胺和地塞米松，或联合硼替佐米和地塞米松，用于二线治疗MM(既往接受过至少一种疗法的患者)。

临床研究显示，在不适合移植的新诊断MM患者中，与传统方案相比，达雷妥尤单抗联合方案使PFS延长近一倍，OS也明显改善。达雷妥尤单抗的出现彻底改变了MM的治疗格局，是MM免疫治疗领域的里程碑式突破。

2020年，赛诺菲的CD38单抗艾沙妥昔单抗(Sarclisa)获FDA批准上市，与泊马度胺和地塞米松联用治疗既往接受过至少两种前期治疗(包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂)的R/R MM患者。

根据III期临床研究，与泊马度胺+地塞米松这一标准治疗相比，艾沙妥昔单抗联合泊马度胺+地塞米松可显著延长PFS，中位PFS为11.53个月 vs 6.47个月(HR=0.596，95%CI: 0.44-0.81，p=0.001)，同时显著提高总缓解率，ORR为60.4% vs 35.3%(p<0.0001)。mOS为24.6个月 vs 17.7个月(95%CI，14.4-26.2)。

以CD38单抗为代表的MM治疗方案拥有广阔的市场潜力。达雷妥尤单抗在上市十余年后，仍然保持着高达22%的同比增长率，是名副其实的重磅炸弹。赛诺菲的艾沙妥昔单抗潜力同样不俗。

双抗方面，2022年，强生旗下的特立妥单抗(Tecvayli)获FDA批准上市，用于既往接受过至少四线治疗(包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体)的R/R MM患者，成为全球首个获批的BCMA/CD3双抗。

2023年，辉瑞的BCMA/CD3双抗埃纳妥单抗(Elrexfio)获FDA加速批准，用于治疗既往接受过至少三线治疗的R/R MM患者。与特立妥单抗不同的是，在用药方式上，埃纳妥单抗采用皮下注射方式，使用更方便。

2023年，强生的GPRC5D/CD3双抗塔奎妥单抗(Talvey)获FDA加速批准，用于既往接受过至少三线治疗(包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗CD38抗体)的R/R MM患者。

2025年7月，再生元的BCMA/CD3双抗Lynozyfic获FDA加速批准，用于治疗既往接受过至少四线治疗的R/R MM患者。

这些双抗药物在既往接受过多种治疗方案的R/R MM中还能取得较好疗效，使这类患者总体生存得到了显著改善。

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CAR-T带来“治愈”曙光

CAR-T可谓是MM治疗的颠覆者。目前，MM领域有4款CAR-T产品获批上市，均靶向B细胞成熟抗原(BCMA)。

2021年，BMS/蓝鸟生物的Abecma获FDA批准上市，用于治疗既往接受过至少4线治疗(包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单克隆抗体)的R/R MM患者。随后，还有3款靶向BCMA的CAR-T疗法获批治疗R/R MM，分别是传奇生物/强生的Carvykti(西达基奥仑赛，2022年，FDA)、驯鹿生物的福可苏(伊基奥仑赛，2023年，NMPA)、科济药业的赛恺泽(泽沃基奥仑赛，2024年，NMPA)，这些创新疗法在重度经治的R/R MM患者中，显示出了深度且持久的缓解。

除单靶点CAR-T外，今年ASH年会上，阿斯利康带来了旗下新型双靶点BCMA/CD19 CAR-T AZD0120在R/R MM治疗领域取得的进展。在治疗R/R MM的Ib期研究中， AZD0120取得了ORR为100%的突破性数据。

总结而言，随着蛋白酶体抑制、免疫调节剂、CD38单抗、双抗、CAR-T等新机制药物的不断引入，MM治疗已从“革命性突破”进入“优化与整合”的新阶段。未来的核心是通过优化这些疗法的组合与顺序，管理其毒性，最终将MM转变为一种可长期控制甚至治愈的疾病。