过去一年，体内细胞治疗(in vivo cell therapy)备受关注，以 in vivo CAR-T 为代表：把细胞工程从体外搬到体内，让细胞治疗逐步呈现出更接近药物的开发与生产路径。

与此同时，「体内细胞工程」的外延正在快速扩展。随着递送技术、表达时程控制与免疫监测体系的成熟，研究与产业开始把视野从延伸到更广泛的免疫细胞类型与调控目标：in vivo CAR-T 是这波浪潮的重要起点，但远不是终点。

今天想讨论的另一条同样关键、且更贴近慢病需求的赛道——in vivo tol-APC(体内诱导耐受性抗原呈递细胞)。这一路线在阿法纳的工作中得到系统验证，并发表于 Nature Biomedical Engineering(2025, 9, 1320)，公司亦在推进相关临床研究。

外周免疫耐受，本质上就是免疫系统的刹车系统——让它识别「哪些该打，哪些不能打」。这一关键机制正是 2025 年诺贝尔生理学或医学奖所表彰的核心科学发现之一。

In vivo tol-APC 对应的正是这条「免疫刹车」主线：通过体内递送，使 APC 在短时间窗口内呈现耐受信号，从而抑制过激效应 T 细胞、并推动 Treg 扩增，最终把免疫反应从「失控」拉回「可控」。它与 in vivo CAR-T 解决的是不同临床问题：一个偏向「清除」，一个偏向「纠偏与复位」;共同构成体内免疫编程的两根支柱。

技术内核——从上游开关重塑免疫耐受

核心对象：APC。Tol-APC 路线不是直接改造 T 细胞，而是先改写免疫反应的上游开关——抗原呈递与共刺激/抑制轴。

核心手段：短期表达窗口。以 mRNA 等瞬时表达载体为主，通过组织/细胞偏好的递送与表达时程控制，形成「可逆、可重复」的调节回路。

核心机制：抑制效应 T+扩增 Treg。最终读出不只是「炎症指标下降」，而是免疫谱系从 Th1/Th17 偏移回 Treg/稳态的证据链。

核心结果：把系统拉回稳态。不是单纯压制免疫，而是在可控窗口内实现「降温、复位、再平衡」。

范式转移——更贴合慢病的长期管理逻辑

一个更易理解的比喻是：

in vivo CAR-T 更像油门：目标是「把效应强度拉上去」，追求快速清除与持久控制，在肿瘤是典型应用，在部分自身免疫中也可用于「精准清除」路径(例如针对致病 B 细胞或异常免疫细胞群)，但对靶向选择、剂量窗口与炎症风险管理提出更高要求。

in vivo tol-APC 更像刹车与稳定系统：目标是「把反应拉回来」，追求长期稳态、可重复给药与系统性安全窗口，更契合需要长期管理与复发控制的自身免疫疾病、炎症、移植及部分过敏性疾病。in vivo tol-APC 在慢病领域可能更具颠覆性。

按临床目标分工——需要清除时强化效应，需要长期稳定时重建耐受。甚至在不少慢病场景，两者甚至可能形成「先控后治」或分阶段的组合策略

解析阿法纳的布局——双向免疫调控，兼顾治疗与稳态

注意到阿法纳在 in vivo cell therapy 同时布局了两个治疗逻辑。

耐受线(tol-APC/Treg 方向)：面向自身免疫疾病与炎症的长期管理，强调可逆窗口与重复给药的可行性;

效应线(逻辑门控 in vivo CAR-T)：面向需要强效清除的适应症，通过逻辑门控把 CAR 激活与微环境信号绑定，目标是实现「该强时强、该停时停」的可控持久性。

值得一提的是，阿法纳此前已在 HPV 癌前病变与 RSV 等方向推进至 II 期临床，可能也是国内唯一有两项 mRNA 二期临床的企业。

与此同时，mRNA 与体内细胞工程仍需要大量扎实的基础研究来持续夯实底层机制与工程边界;这种高校与产业协同推进、从底层技术走向临床转化的路径，能否进一步加速 mRNA 与 in vivo cell therapy 的规模化突破，值得持续关注。

结语

免疫治疗正步入一个更精细、更可控的新时代。未来的体内免疫编程不只追求「更强」，更需要「更稳」：既要能在需要时放大效应，也要能在关键时刻及时收敛与复位。in vivo CAR-T 与 in vivo tol-APC 的并行成熟，或许正是「免疫下半场」的重要标志。让我们拭目以待。