围绕KRAS这个靶点的竞争，正经历着深刻的范式转变。而Verastem Oncology的决定，成了该趋势的最新注脚。

近期，Verastem透露了终止针对晚期KRAS G12C突变非小细胞肺癌(NSCLC)的RAMP 203 Ⅰ/Ⅱ期临床试验的计划。该试验旨在评估其RAF/MEK抑制剂Avutometinib、FAK抑制剂Defactinib与安进的明星药物Sotorasib(Lumakras)的联合疗法。

尽管双药联合疗法的ORR达到40%，但是，Verastem首席医学官John Hayslip认为，面对新一代KRAS G12C抑制剂所树立的疗效“新标杆”，这一结果已缺乏足够的市场竞争力。

在终止RAMP 203项目的同时，Verastem宣布，将把资源集中到其口服KRAS G12D抑制剂VS-7375的临床开发。

这绝非一次孤立的战略调整，它清晰地标志了KRAS战场的一次关键分野。曾经作为历史性突破的G12C赛道，因过度拥挤正沦为竞争“红海”。而开发难度更高、患者需求更迫切的G12D及其他靶点，已成为决定行业未来的新前线。

当“不可成药”的神话被逐一击破，真正的较量才刚拉开序幕。

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“内卷”的G12C赛道

要理解Verastem战略转向，首先要看清KRAS G12C的战况已经何等胶着。

因为缺乏明显的结合口袋，KRAS曾经被视为“不可成药”靶点。直到2021年，安进的KRAS G12C抑制剂Sotorasib获FDA批准上市，才打破了这个魔咒。

然而，短短数年间，这个率先突破的靶点已经成为了一片“红海”。

截至目前，全球共有5款KRAS抑制剂获批上市，全部都是靶向G12C突变。全球大约有70个KRAS在研项目，有一半以上的试验都是围绕着G12C展开。

Verastem原本的策略是“联合增效”，试图以自有的RAF/MEK抑制剂avutometinib(阻断RAF/MEK垂直通路)和FAK抑制剂defactinib(抑制FAK平行通路)，与安进的Sotorasib组成双药或三药方案，实现对KRAS信号网络的深度压制，以克服耐药。

RAMP 203的研究结果显示，在双药联合治疗组中，30名未接受过G12C抑制剂治疗的患者可评估疗效，ORR为 40% ，mPFS为11.1个月，中位随访时间为15.9个月。

在三联疗法初治患者中，无法确定中位PFS;而三联疗法中先前接受过G12C抑制剂治疗的患者，中位PFS为3.6个月。

但是这看上去还算“不错”的数据，在迭代竞品的碾压式优势面前黯然失色。

以礼来的Olomorasib为代表的“第二代”G12C抑制剂，通过与pembrolizumab(Keytruda)联用，在一线治疗中取得了高达71%的ORR，在PD-L1高表达患者中的ORR更是达到85%。

Revolution Medicines的KRAS G12C(RAS-ON)抑制剂elironrasib在24例既往接受过治疗的KRAS G12C突变型非小细胞肺癌患者中，ORR为42%，DCR为79%，mPFS为6.2个月。

另一方面，早期产品的商业表现也并不尽如人意。

安进的Sotorasib在上市后的年销售额徘徊在3亿美元左右，BMS的Adagrasib在2024年收入为1.26亿美元。如此成绩，与一些重磅肿瘤药物的表现相去甚远。

G12C赛道激烈的临床与商业竞争，已引发一波撤退潮。

诺华于2024年放弃了其已进入III期临床的KRAS G12C抑制剂JDQ443，理由是“KRAS G12C突变癌症患者的选择越来越多”;此前，贝达药业的KRAS G12C 抑制剂BPI-421286也因临床优势不明显已停止开发。

Verastem的退出，是这个拥挤赛道中一个理性且必然的选择。

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02

为什么是G12D

KRAS是最常见的致癌基因之一，约23%-25%的恶性肿瘤中存在KRAS突变，全球每年发病人数约270万。攻克这一靶点，意味着开拓一个潜力巨大的治疗市场。

根据DelveInsight的分析，KRAS抑制剂在七大主要市场的总市场规模预计将从 2025年的5.26亿美元飙升至2034年的78亿美元，复合年增长率高达35%，将会是肿瘤治疗领域增长最快的细分市场之一。

没有人愿意错过这个大市场。Verastem的选择是，放弃竞争趋向饱和的KRAS G12C抑制剂，全力押注 KRAS G12D (ON/OFF) 抑制剂VS-7375的开发。

John Hayslip指出，早期数据显示，VS-7375在治疗16名KRAS G12D突变型NSCLC患者中，其应答率(包括已确认和未确认的反应)达到了69%。

该药物由Verastem从劲方医药引进。2023年双方达成合作，劲方医药授予Verastem三款管线在大中华区以外的选择权，该交易首付款为1150万美元，潜在总规模高达6.255亿美元。Verastem于2023年12月将VS-7375列为领头项目，并于2025年1月提前行使选择权，获得该药在大中华区外的开发与商业化权利。

VS-7375的核心优势，在于其“ON/OFF”双构象抑制机制。

KRAS蛋白如同一个分子开关，在失活的“OFF”状态与激活的“ON”状态间循环。多数已上市及在研的KRAS抑制剂属于变构抑制剂，仅能结合并锁死“OFF”状态的蛋白，这类似于为失控的开关安装一把“关闭锁”，作用有限。

相较起来，VS-7375作为双构象抑制剂，能同时靶向“OFF”和“ON”两种状态，直接阻断活跃的致癌信号，实现对KRAS通路的“全天候”压制。该机制被学界认为是更具潜力、有望克服耐药的新一代策略。

然而，靶向G12D的研发难度远超G12C。KRAS G12C突变体存在半胱氨酸残基，可与共价抑制剂结合，但是KRAS G12D缺乏这一残基，导致开发有效抑制剂的难度更高。

这也解释了为何BMS在收购Mirati获得其G12D抑制剂MRTX1133后，最终因药代动力学数据不稳定，在2025年3月放弃了该项目的开发。这是在Adagrasib基础上，通过采用吡啶并[4,3-d]嘧啶骨架进行筛选和优化得到的分子。

尽管挑战巨大，但G12D巨大的临床需求使其成为必争之地。它是所有KRAS突变中最常见的亚型，占比达27%。在结直肠癌和胰腺癌的KRAS G12突变患者中，G12D的占比分别高达44%和46%，其潜在市场规模甚至可能超越G12C。

2025年8月，拜耳与Kumquat Biosciences就一款G12D抑制剂达成了潜在总值达13亿美元的全球合作;2023年，阿斯利康则以首付款2400万美元、潜在总额3.95亿美元的条款，获得了祐森健恒的G12D抑制剂UA022的全球独家授权。

EvaluatePharma预测，全球KRAS G12D靶向药物市场规模将在2035年达到120亿美元。

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03

谁会先攻克G12D?

目前，全球尚未有KRAS G12D抑制剂获批上市，但临床竞赛已进入白热化。Insight数据库显示，全球在研的KRAS G12D抑制剂共有64款，其中中国药企贡献了39款，劲方医药、艾力斯、恒瑞医药、齐鲁制药等公司均已布局。

在这场竞速中，进度最快的两款候选药物均来自中国。

其一是前文提及的劲方医药GFH375(VS-7375)。2025年11月，劲方医药登记了其III期临床试验，旨在评估该药单药对比化疗治疗经治转移性胰腺癌的效果，主要终点为无进展生存期和总生存期。

2025年ESMO大会上公布的数据显示，59例可评估的胰腺癌患者中，GFH375带来的ORR为41%，DCR高达97%，中位随访141天时83%的患者PFS超过3个月。

另一位领跑者是恒瑞医药的HRS-4642。2025年10月，恒瑞医药启动了该药联合化疗一线治疗晚期胰腺癌的III期研究，这是全球首款进入III期临床的KRAS G12D抑制剂。

恒瑞医药同样在2025 ESMO上以口头报告的形式，公布了HRS-4642联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇(AG方案)治疗KRAS G12D突变晚期胰腺癌的一项Ib/II期研究结果。

中位随访7.5个月后，数据显示，确认ORR达63.3%，超半数患者肿瘤显著缩小，较标准化疗大幅提升;DCR高达93.3%，绝大多数患者的肿瘤生长得到有效控制，而既往化疗DCR通常不超70%。

此外，Revolution Medicines的Zoldonrasib(RMC-9805)在早期数据也显示，在18例可评估的KRAS G12D突变经治NSCLC患者中，ORR达到61%，DCR高达89%。

除了针对单一靶点，将难成药的G12D纳入更广谱的“泛KRAS(Pan-KRAS)”抑制剂是另一条主流路径

KRAS的突变亚型多达几十种，Pan-KRAS则可以做到一药靶向多个突变。不过现在的Pan-KRAS药物也并非覆盖所有突变，主要还是针对G12C、G12D、G12V、G13D这几个最常见的高频突变。

目前全球范围内在研的Pan-KRAS抑制剂近35款，主要有两条技术路线。

一个是以Revolution Medicine公司的RMC-6236为代表的分子胶，这也是目前进展最快的Pan-KRAS管线，已经进入Ⅲ期临床。

另一条路线则是小分子抑制剂，礼来、辉瑞、百济神州等公司所选择的都是这一技术路径。

2025年12月，加科思的口服小分子Pan-KRAS抑制剂JAB-23E73被授权给阿斯利康，这笔交易潜在总金额超过20亿美元，这也是近年来Pan-KRAS领域一大标杆型的BD案例。

JAB-23E73不依赖于KRAS12位氨基酸的相互作用，而是通过和KRAS其他位置的相互作用，所以对不同突变的KRAS都有效。并且相较于分子胶路线较高的皮疹与黏膜炎发生率，小分子Pan-KRAS抑制剂在早期临床中展现出了显著优化的安全性特征，特别是皮肤与口腔相关毒性的发生率大幅降低，这为患者获得持续、足剂量的治疗并维持生活质量提供了关键优势。

KRAS战场远未到终局，只是换了进攻的方向。

当G12C的战况逐渐分明，G12D与Pan-KRAS战场的炮火才刚刚上膛，竞争的核心也在悄然转变。真正的决胜点，并非看谁最先抵达，而在于谁选择的路径，能为下一代疗法建立新的标杆，从而主宰下一个十年的游戏规则。