• 针对疗效地区差异进行审评决策时，趋势、原因与风险/获益是FDA考量的关键因素;

• FDA通过加速批准给Voyxact放行，显著的蛋白尿降低是一大关键;

• APRIL靶向赛道竞争正迅速升温。

当一款全球新药在不同地区展现出明显疗效差异时，监管机构会如何抉择?近期获FDA加速批准的IgA肾病药物Voyxact(sibeprenlimab)为此提供了一个经典案例。

III期VISIONARY研究的中期分析显示，Voyxact治疗9个月时，蛋白尿降低幅度在亚洲组最大，达到56.5%，其次是欧洲组(54.1%)和南美组(37.1%)，而北美组仅为25.6%。

来源|NEJM

面对北美亚组看似腰斩的疗效数据，FDA依然做出全球首批的决定。这背后的审评逻辑是什么?是什么原因造成了这种疗效的地区差异?Voyxact的到来，又将如何影响IgA肾病的治疗格局?带着这些问题，研发客采访了前FDA资深临床审评员、礼邦医药首席科学官肖申博士。

FDA的决策逻辑

肖申首先指出，Voyxact呈现的北美数据不如其他地区并非个例。过去十几年，尤其在肾病领域也曾发生过多次类似情形。

比如，全球首个对因治疗IgA肾病的药物Nefecon(布地奈德)，Ⅲ期临床研究NefIgArd的A部分显示，治疗9个月后，北美亚组蛋白尿减少24%，明显低于欧洲亚组的35%。

前FDA资深临床审评员、礼邦医药首席科学官

肖申博士

再如拜耳的Finerenone(非奈利酮)也在Ⅲ期研究汇总分析中显示，亚洲和拉丁美洲受试者的心血管复合终点风险降低幅度(20%和28%)高于北美(16%)和欧洲(约10%)，且亚洲人群呈现更大的肾脏获益趋势。

“这种疗效地区差异并非是肾病独有，在心血管、代谢疾病领域也曾出现。”肖申解释，“心-肾-代谢是一个轴，它们彼此关联，互为因果，任何一个因素变化都会导致整个系统发生变化。‌”

尽管存在地区差异，但上述案例中的产品最终都获得FDA批准。相比之下，罗氏的CD3/CD20双抗glofitamab就没这么幸运。

2025年7月，FDA拒绝批准glofitamab治疗弥漫大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL)的上市申请，原因之一就是亚洲和非亚洲地区患者生存数据存在不平衡。Ⅲ期Starglo试验亚组分析显示，亚洲地区试验组显著降低61%的死亡风险，但非亚洲国家试验组的死亡风险高出6%。除了OS，在PFS、ORR、CR率等指标上也观察到亚洲地区疗效更好的趋势。

总的来说，肖申认为，FDA面对这种疗效地区差异的决策逻辑和依据，首先是看趋势是否完全一致，比如是否同样都能降低蛋白尿、改善肾功能、降血压等。其次要看是什么原因导致的差别，以及这种差别有多大，能否解释和接受。最后是从获益与风险的角度，严格分析和综合评估这个药是否真正能够给美国病人带来获益。

疗效地区差异的原因

回到Voyxact的案例，肖申结合过去多年在FDA积累的审评经历，分析了可能造成其疗效地区差异的多个因素：

患者入组时基础条件：美国患者常伴有肥胖、糖尿病、心血管并发症等，病情相对较重;

治疗依从性：美国患者在按时按量用药，控制饮食、体重、血压等方面，通常做得不如亚洲病人好;

遗传因素：美国尤其是非裔病人，APOL1基因阳性率较高，而阳性意味着疾病进展更快，如IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化、慢性肾功能不全、高血压肾病等;

样本量分布：在VISIONARY研究中，北美病人占比20%，而亚洲和欧洲占了80%，这种不平衡会放大随机误差，使得亚组分析结果易受偶然因素影响。

“比较放心的是，欧洲的效果跟亚洲较为一致，说明在数据完整性、数据造假等方面的担忧可以消除。”肖申进一步表示，要排除随机误差，有必要对美国内部不同中心的疗效进行比较。“如果有些中心差，有些中心好，这是能接受的，但如果每个中心疗效都差，说明是有问题的。”

肖申还特别强调，FDA对样本量的要求并非一成不变：“过去只要证明国外数据跟美国没有区别，即便美国入组病人少也可以获批。但现在这方面要求越来越严格，特别最近这五年，一定要有足够的美国病人数据。”

前述提及的罗氏双抗glofitamab，它被FDA拒绝批准的另一个原因正是美国患者数量有限。根据FDA在ODAC会议上的意见，尽管STARGLO整体研究结果达到了OS显著获益，但美国患者入组仅占意向治疗人群的9%。

GSK的BCMA ADC产品Blenrep也遭遇过类似情况。虽然高比例的眼部毒性、高频率的剂量调整是FDA反对批准的主要潜在问题，但美国患者入组率低也是一个关键缺陷，该药在关键DREAMM-7和-8研究中纳入的美国患者比例均低于5%。

IgA肾病五强角逐

FDA通过加速批准给Voyxact放行，这一决定背后无疑有多重考量，而显著的蛋白尿降低是一大关键。蛋白尿降低是公认的、与延缓肾衰竭进展相关的替代标志物，临床上常用UPCR(尿总蛋白/尿肌酐比值)作为24小时尿蛋白的替代指标。

在VISIONARY试验中，Voyxact治疗9个月时使得蛋白尿显著降低51%。单从数据来看，这一指标相比其他IgA肾病疗法略胜一筹：Fabhalta降低38.3%，Vanrafia降低36.1%，Filspari降低49.8%，Nefecon降低27%。

加速批准只是第一步，接下来的完全批准则取决于VISIONARY试验确证性研究结果的揭晓。对于这些即将在2026年读出的数据，肖申表示会重点关注两个细节：一是有效性上是否能够证明两年时延缓疾病进展(以估算eGFR下降衡量);二是安全性上会不会增加感染的风险，因为Voyxact通过减少抗体产生来抑制免疫系统。

从机制来看，Voyxact代表了一类全新的IgA肾病治疗药物：它是首个获批的APRIL靶向药物，区别于已上市的补体抑制剂Fabhalta(诺华)、糖皮质激素类药物Nefecon(云顶新耀/Calliditas)以及内皮素受体拮抗剂Vanrafia(诺华)和Filspari(BMS)。

APRIL在IgA肾病的发病机制中起关键作用，通过促进致病性Gd-IgA1的产生，成为该病进展的重要起始和持续因素。Voyxact由大冢制药全资子公司Visterra设计和开发，通过选择性结合并抑制APRIL，降低IgA、APRIL 和Gd-IgA1的水平，进而减缓肾脏损伤和进展至终末期肾病的进程。

与前四款产品均为小分子药物不同，Voyxact还是首个获批用于IgA肾病的生物制剂，它采用单剂量预充式注射器包装，每四周皮下注射一次，旨在方便患者自行给药。

“Voyxact属于first-in-class，理论上靶向APRIL可能作用更强，疗效更好。但通过靶向APRIL抑制B细胞的免疫功能，会不会对长期的安全带来影响?这是一个很重要的考量点。”在肖申看来，现在评价Voyxact对IgA肾病治疗格局的影响还为时尚早，最终还需要看两年后甚至更长时间内患者结局是否有明显差异。

APRIL竞速赛，荣昌错失良机?

APRIL靶向赛道竞争正迅速升温。除了Voyxact，诺华的抗APRIL药物zigakibart已进入Ⅲ期临床，另外还有多款BAFF/APRIL双重抑制剂已进入Ⅲ期/上市申报阶段，包括Vera Therapeutic的atacicept、Vertex的povetacicept、荣昌生物/ Vor Bio的泰它西普。

严格来说，早在2021年获批的泰它西普是首款获批的APRIL靶向疗法，它已在中国获批系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎(RA)、全身型重症肌无力(gMG)三项适应症。2025年6月被Vor Biopharma合作引进后，泰它西普正在海外推进重症肌无力和原发性干燥综合征的后期临床，但针对IgA肾病的临床开发计划尚不明确。

自11月25日Voyxact获批以来，荣昌生物在科创板和港交所的股价均出现小幅度波动，并呈下跌趋势。这引发了不少人议论，认为与Vor Biopharma的合作并非明智之举，甚至拖慢了泰它西普的国际化进程。

对此，肖申特别强调合作伙伴的重要性。“选择合作伙伴跟公司本身大小关系不是很大，关键是对方是否在这个领域具备足够的能力、经验、人员和资源，以及是否能够全心全意真正推进产品，并遵照合同严格执行临床开发计划。”

相比单靶点抑制，以泰它西普为代表的双靶策略在带来获益升级的同时，但潜在风险也值得关注。

“IgA肾病分不同亚型，有些可能很快进展到肾功能恶化、肾衰竭，有些肾功能可以维持10～20年内没有太大变化。如果一款新药能强效控制蛋白尿，同时又有严重的免疫反应，那可能不一定适合IgA肾病患者。”肖申表示，单靶与双靶孰优孰劣，还要依据大样本的长期临床数据来审慎评估。

原链接：

https://www.otsuka.co.jp/en/company/newsreleases/2025/20251126_1.html