提到免疫检查点抑制剂，已经非常不陌生，通过靶向抑制性检查点受体CTLA-4、PD-1、PD-L1和LAG-3等，接触肿瘤对免疫等抑制，从而增体内T细胞的抗肿瘤免疫效应。

今天要写的主角CTLA-4，是最先被开发的免疫检查点靶点，遗憾的是后续的临床表现相对靶向PD-1/PDL-1的抗体差的可就远了。这里面的原因还是不同靶点的药物作用机制略有差异!

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CTLA4靶点简介

CTLA-4的基因位于人染色体的2q33位置，紧邻编码CD28共刺激受体的部分同源基因，共有4个外显子编码其蛋白结构的三个结构域和一个信号肽组成，分子大小为25KDa。

它和CD28是同源蛋白，他们的配体都是APC上的CD80/86。

在T细胞激活时，CD28通过和CD80/86结合，为T细胞的激活提供第二信号;另一方面，CTLA-4结合CD80/86的亲和力更高，因此可以通过竞争性结合抑制CD28信号，进而抑制T细胞的激活。

第二点是，Treg细胞表面存在较高的、持续表达的CTLA-4，通过和CD80/86结合从APC细胞表面通过跨内吞移除CD80/86介导，间接抑制T细胞的共刺激信号。

既然CTLA-4起到抑制免疫的作用，那么设计一款药物阻断CTLA-4就能接触免疫抑制了，这种药物设计的原理是负负得正。

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CTLA4药物的开发逻辑

BMS研发的伊匹木单抗 (Ipilimumab) 是第一款上市的免疫检查点抗体药物，这是一种全人源的IgG1类型抗体，首次获批时间为2011年。

第二款药物是阿斯利康推出的Tremelimumab，这款药在临床绑定Durvalumab联用，死磕肝癌和胆道癌，这是一种全人源的IgG2类型抗体。

这就有点意思了，几乎全部的PD-1抗体药物用的都是IgG4类型抗体，这种亚型的抗体引发ADCC效应较低或很微弱。用于CTLA4靶点抗体的IgG1和IgG2抗体的Fc和FcR的亲和力强，能引起很强的ADCC作用。

所以就有研究认为CTLA-4的抗体的抗肿瘤效果不仅仅是通过阻断CTLA-4信号通路实现，更重要的是通过抗体介导的ADCC作用清除肿瘤内高表达CTLA-4的Treg细胞来实现的。

基于这个原理，Agenus推出了药物Botensilimab (AGEN1181)，这款药物可以称为伊匹木单抗的增强版本。

通过对抗体的Fc的结构进行点突变，使得其和效应细胞(如 NK 细胞、巨噬细胞)表面的 CD16a (FcγRIIIA) 受体结合能力增强且不受CD16a基因多态性的影响。

因此，Botensilimab通过ADCC清除肿瘤内Treg的能力更强，所以发挥了更大的抗肿瘤作用。

好玩儿的事情是，Agenus在最初还搞过一款Fc未定点突变的CTLA-4单抗Zalifrelimab(可以说是伊匹木单抗的me too或者是biosimilar设计)，不过效果不太好，后面就放弃了。

这个公司用亲身经历说明，做药物简单模仿是没啥前途的，只有创新和差异化才可能有出路!不过Agenus这个差异化的Fc设计到底行不行还是需要等待一段时间(目前管线还在III期)。

其它涉及到CTLA-4靶点的差异化设计就是双抗了。这里最出名的要数康方的上市药物卡度尼利单抗，该药物同时靶向PD-1和CTLA-4，在同一款药物中实现了两个免疫检查点的联合使用。

最后要提的一点是CTLA-4的可溶性异构型sCTLA-4，它以同源二聚体形式分泌，并且还能结合CD80。

sCTLA-4在血清和肿瘤微环境中的影响很重要，因为他们可以和抗CTLA-4抗体结合，因此影响抗体的最佳剂量，而这一因素在当前治疗方案中大多被忽视。

而在实际临床中，sCTLA-4以及其它可溶性血清因子的组合，可以在临床用于预测治疗反应的好坏。